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字词 干扰现象与干扰素
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释义
干扰现象与干扰素

干扰现象与干扰素

干扰现象是指多种病毒或同一病毒不同性格的病毒株感染某一组织细胞时所发生的一种病毒增殖的排斥现象。常见的干扰现象是一种病毒感染某一组织细胞后抑制第二种病毒的增殖。早在1935年Magrassi就描述了能引起脑炎的疱疹病毒株在家兔体内干扰同型病毒的不引起脑炎的病毒株的增殖。Hoskins报道黄热病的嗜神经性病毒株能保护猴子免受同一病毒的嗜内脏性病毒株的致死作用。随后,病毒间干扰现象的例子多不胜举,先后发现干扰现象可以发生在无免疫学关系的病毒之间,也可发生于同一病毒的无毒株与有毒株之间以及相近病毒之间。此外,还发现有自家干扰现象,即发生于同一毒株中的干扰现象。干扰现象不仅发生在动物机体水平,在组织培养细胞上也同样发生。关于发生干扰现象的本质,在大多数情况下是由于受染细胞诱生了干扰素所引起的。但是,仍然有不少干扰现象不能单纯用诱生干扰素来解释,例如,由于灭活病毒破坏细胞表面的对同种病毒的受体所引起的干扰现象; 水泡性口腔炎病毒的缺损性T颗粒对感染性B颗粒的增殖所引起的干扰现象等。干扰素是细胞分泌的一类蛋白,具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等多种生物学活性。干扰素一词来源于干扰现象。它是1957年Isaacs和Lindenmann在研究病毒间的干扰现象时发现的。他们将灭活的流感病毒和鸡胚绒毛尿囊膜块在37℃培养,在去除病毒后的培养液中有一种可引起干扰现象的物质,彼等即称之为干扰素。干扰素在发现的当时,被认为是干扰现象的介质。后来,经进一步研究表明,它不仅与病毒干扰现象有关,而且是一种重要的细胞功能调节物质。
人干扰素按其抗原性的不同可以分为α、β、γ(即IFN-α、IFN-β、IFN-γ)3个型别。人干扰素基因由5'端非编码区、分泌信号多肽编码区、干扰素多肽编码区和3'端非编码区组成。IFN-α、IFN-β基因组位于第9对染色体上。人IFN-α基因有20个以上亚种。有些是等位基因的亚种,有些是非等位基因,串联排列,亚型的3'端非编码区彼此差异较大。IFN-β、IFN-γ基因只有一种。人IFN-α、IFN-β基因内无内含子,而IFN-γ基因内有3个内含子。在人干扰素基因结构中有伪基因现象,如IFN-αE,由于在其编码区插入了1个T,出现二个终止密码。人IFN-α的分泌信号多肽由23个氨基酸组成,IFN-β为21个,而IFN-γ为20个。IFN-α和IFN-γ信号多肽的切割点均是甘氨酸-半胱氨酸,在此切割点前有3个相同的氨基酸顺序:丝氨酸-亮氨酸-甘氨酸。信号多肽的作用,一般认为是:通过其疏水性氨基酸的作用使干扰素前体与细胞膜结合,然后,信号多肽被加工,成熟干扰素即可分泌到细胞外。
在不同亚型的人IFN-α中,除H型外,A、B、C、D、F、G、K或L中均没有糖分子结合位点(即天门冬酰胺-x-苏氨酸或丝氨酸),所以,它们不是糖蛋白; IFN-β中有1个,IFN-γ中有2个糖蛋白结合位点,所以,它们均是糖蛋白。
干扰素蛋白内半胱氨酸的位置相当恒定,所有IFN-α在1、139位均有半胱氨酸; 除IFN-αE假基因外在29位均有半胱氨酸;除IFN-αB外,在99位均有半胱氨酸。在1~99,29~139之间形成S-S。IFN-β只有3个半胱氨酸,位于17,31和141。人成熟IFN-α由166个(αA为165个) 氨基酸组成;IFN-β也由166个,而IFN-γ由146个氨基酸组成。
在干扰素基因的非编码区,其相似性一般比编码区小。在IFN-αmRNA的5′端“帽子”前大约30个核苷酸处有5'-TATTTAA-3'序列,这相当于大多数真核基因被RNA多聚酶II转录后5'端“帽子”前30~40核苷酸处的TATA序列 (即Goldberg-Hogness序列)。IFN-β的TATA序列稍有不同,为TATAAAT。3'端非编码区可能对mRNA的表达是非必需的。在聚(A)前25~35核苷酸处有AATAAA或ATTAAA序列,这与聚(A)的形成有关。
干扰素是一种具有高度生物学活性的蛋白,每毫克蛋白可达2×108单位。其主要生物活性如下:
(1)抗病毒增殖活性: 干扰素对大多数病毒有一定程度的抑制作用,表现在病毒增殖量减少以及由此而引起的细胞损伤的减少。在细胞培养中,病毒增殖抑制作用与干扰素的浓度成比例,并与培养温度密切有关,在4℃已无明显作用。不同病毒对干扰素作用的敏感性差异很大。一般来说,披膜病毒比较敏感。但是,同一病毒的不同病毒株,甚至同一病毒株的不同变种对干扰素的敏感性也不一样。此外,不同细胞对干扰素作用的敏感性也很不相同。至于非杀细胞性病毒感染,如果已使细胞发生转化,由于基因整合部位的不同,常常可以改变对干扰素的敏感性。
(2) 抗细胞分裂活性:干扰素不仅在试管内,而且在机体内表现有明显的抗细胞分裂活性。这一活性有明显的选择性,对正常细胞的作用很小,而对迅速分裂的肿瘤细胞的作用较大。
(3)免疫调节活性: 干扰素对T细胞、B细胞的功能起调节作用。一般来说大剂量时对T细胞、B细胞的功能起抑制作用。干扰素对巨噬细胞、NK细胞的功能起增进作用。γ干扰素的免疫调节活性远较α干扰素、β干扰素为强。
三种干扰素的理化及生物学性质有明显的差异(表)。
干扰素活性的发挥不是直接的,而是要通过靶细胞才能起作用。首先,干扰素与细胞膜的特异性受体相作用。这一结合过程同时间和温度有关,是按照质量作用定律进行的。与细胞结合的干扰素量同该细胞对干扰素的敏感性有关。一般认为,细胞膜上干扰素的特异性受体系统是由一个结合位点和一个激活位点所组成; 前者由神经节苷脂组成,后者由糖蛋白组成。干扰素的种属特异性决定于细胞膜的受体系统,随后发生抗病毒状态的过程是非特异性的。干扰素与细胞膜上的特异性受体相作用后,激活了位于染色体G21内的“抗病毒蛋白”基因,转录合成相应的mRNA,进而转译成数种“抗病毒蛋白”,使细胞建立抗病毒状态或发挥干扰素的其他作用。在生理条件下,如果干扰素的浓度⪖10u/ml,处理细胞只需5分钟就能使细胞建立抗病毒状态。干扰素作用于细胞后产生的。抗病毒蛋白”主要有如下数种:
❶蛋白激酶,可以使分子量为67,000道尔顿和35,000道尔顿的二种多肽发生磷酸酯化作用,其中小的一种是起始因子eIF-2。磷酸酯化作用可以使它灭活,引起蛋白合成障碍。
❷一种2′-5′寡A合成酶E,分子量为56,000道尔顿,可从ATP合成pppA(2′p5′A) n,其中1⪕n⪕14。 这种2′-5′(A) 能激活一种隐性的核酸酶F,而使mRNA降解,从而阻断蛋白的合成。上述二种酶都需要ATP和dsRNA的存在才能发挥活性,
❸一种磷酸二酯酶2′-PD-i,能降解2′-5′(A),但同时可以去除tRNA的pCpCpA末端,从而抑制翻译。除以上3种酶之外,还发现有其他酶类,但还研究得不很清楚。

人α、β、γ干扰素的理化和生物学性质的差异

性 质αβγ
分子量(道尔顿)20,00022, 000~
25,000
20,000;
25,000
活性分子结构单聚体二聚体四聚体或
三聚体
等电点
已知亚种数
氨基酸数
对pH的稳定性
对0.1%SDS稳定性
在牛细胞(EBTr)上的活性
诱导抗病毒状态的速度
对Con-ASepharose的结合力
免疫调节活性
抑制细胞生长活性
5~7
∽20
165~166
稳定
稳定


小或无
较弱
较弱
6.5
1
166
稳定
部分稳定
很低
很快
结合
较弱
较弱
8
1
146
不稳定
不稳定
不能检出

结合


干扰素抑制病毒繁殖周期的部位,一般认为是在翻译水平。干扰素抑制某些病毒的转录可能是次发的,即干扰素原始作用于转译水平,继而由于蛋白合成受阻,再抑制转录。干扰素的这种作用是有选择性的,正常细胞的转录和转译过程对干扰素活性的表达并不敏感。
通过动物和人体研究,干扰素在体内的分布和消长规律已有所了解。口服干扰素后,一般为蛋白酶类所破坏。但是,新生小鼠口服干扰素后,在血流中可以检出。鼻腔接种人白细胞干扰素后,在呼吸道可以维持17小时左右,但是,在1小时后即减少至原来的1/5~1/50。人白细胞干扰素静脉注射长臂猿后半衰期为17分钟。用3×107单位的人白细胞干扰素静脉注射人体后6小时就测不出滴度; 注射后第1小时内的半衰期为15分钟,在随后3小时内的半衰期为90分钟。人体肌肉注106单位人白细胞干扰素后,血清干扰素高峰(100u/ml左右)在2小时后形成。在大约6小时内完全稳定,24小时后仍可以测出低水平的干扰素。一次肌肉注射3×107单位人白细胞干扰素后48小时,血清中尚可测出一定量的干扰素。皮下注射的结果,基本上与肌肉注射结果相类似。
一般来说,血清中干扰素水平与临床上抗病毒感染的活性是相平行的。在一般病人,血清干扰素水平在32u/ml时,就可以获得抗疱疹病毒的临床效果; 但在伴有免疫异常的病人,要获得治疗效果则要求有较高的血清干扰素水平(⪖100u/ml)。
使用人白细胞干扰素肌肉注射时,干扰素的纯度与发烧反应有关:采用纯度为1~5×105u/mg蛋白的干扰素,血清干扰素水平达400u/ml时,体温平均上升0.6℃; 而用1~5×104u/mg蛋白的干扰素,血清干扰素水平达100u/ml时,体温平均上升0.8℃。
人成纤维细胞干扰素的药物动力学与人白细胞干扰素有所不同。皮下或肌肉注射1~10×104u/kg的人成纤维细胞干扰素后,血清中检不出干扰素。静脉推注0.1×106u/kg后,血清干扰素水平高达128u/ml;静脉滴注(0.5小时)0.2×106u/kg后,血清干扰素水平最高可达384u/ml。人成纤维细胞干扰素对体液如脑脊液、唾液、血清、尿和胆液的稳定性均比人白细胞干扰素低。所以,临床试用人成纤维细胞干扰素时,常采用静脉滴注途径,而人白细胞干扰素则采用肌肉注射途径。
干扰素于注射后,在体内各器官的分布是不均匀的。存在着血流-呼吸道粘膜上皮屏障、血-脑屏障、血-骨髓屏障和胎盘屏障。
一般认为干扰素可经尿排出,而不从呼吸道排出。在体内能为蛋白酶类所降解。
鉴于干扰素有广谱的抗病毒及抗肿瘤活性,临床上可试用于治疗多种病毒病以及肿瘤,但其确切疗效有待进一步肯定。注射应用干扰素时常见的副作用有发烧和血细胞抑制。
在某些正常机体的血清中,或接受过干扰素治疗的病人血清中,发现有抗人α干扰素抗体,原因不明。另一方面,在一些自家免疫性疾病患者的血清中常有α干扰素的存在,如全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、Sjogren综合征、获得性免疫缺损病等。这类α干扰素对pH2不稳定。在某些全身性红斑狼疮患者的血清中也发现有抗α干扰素抗体的存在,原因也不清楚。
干扰素系统是指组织细胞从诱生干扰素到干扰素活性发挥的全过程而言。就干扰素的抗病毒活性而言,干扰素系统包括以下三个基本环节:
❶细胞内干扰素的诱生;
❷细胞抗病毒状态的建立;
❸干扰素抗病毒活性的表达。干扰素系统至少在哺乳类动物中是普遍存在的。在低等动物及高等植物也有类似干扰素的系统,但尚未完全阐明。关于干扰素系统的生物学意义,1961年Isaacs曾提出异种核酸学说,认为细胞的生理功能能够区别自己的核酸和异种核酸,干扰素是机体对异种核酸的反应性产物,犹如机体对异种蛋白产生抗体一样。但是,以后一系列非核酸类干扰素诱生剂相继发现,从而动摇了Isaacs的学说。1971年Kishida又提出稳定剂学说,认为干扰素通过去除有害基因,能够调节动物细胞的分化,调节动物个体的发育和动物种的进化。目前,一般认为干扰素系统是动物细胞的一个基本系统,它通过对细胞一系列其他基因组的诱导和抑制作用,调节细胞的功能,维持细胞的生理状态。就抗病毒作用而言,干扰素系统是细胞的一个重要防御系统。就γ干扰素而言,它是免疫系统的一个重要介质。
干扰素系统存在相对的种属特异性。所谓种属特异性是指干扰素只在同种细胞上才能发挥最大活性。干扰素系统有种属特异性的概念最早是Tyrrell于1959年提出的,他发现牛干扰素在鸡细胞中无活性,鸡干扰素在牛肾细胞中也无活性。经进一步研究,目前认为干扰素系统的种属特异性是相对的。应作这样理解: 第一,一般来说,干扰素在产生该干扰素的同种细胞上的活性大于异种细胞;第二,干扰素的特异性一般在“种”的水平以上;第三,某些个别的种属关系很远的动物也存在着明显交叉活性。
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