己糖醇细胞毒剂

己糖醇细胞毒剂是以己糖醇为载体，两端接活性烃化基团的抗癌药。本类药物中第一个有效而应用于临床的是于1955年合成的甘露醇芥盐酸盐 (mannomustine,mannitol nitrogen mustard,degranol,BCM)。它有氮芥类的性质，作用于淋巴细胞，用以治疗慢性淋巴细胞性白血病和淋巴瘤。甘露醇芥的氮芥基为甲磺酸酯取代的甲磺甘露醇(mannosulfan,DMM)和为溴取代的二溴甘露醇(dibromomannitol,DBM)对骨髓细胞有抑制作用，临床主要用于慢性粒细胞白血病。二溴甘露醇的立体异构体——二溴卫矛醇(dibromodulcitol,DBD)在小于二溴甘露醇的剂量下对多种实验动物肿瘤有效。对小鼠白血病L1210，二溴甘露醇无活性，而二溴卫矛醇有抑制作用。在临床除用于慢性粒细胞白血病外，对乳癌、头颈部肿瘤、淋巴肉瘤和黑色素瘤亦有效。上述α,ω-二取代的己糖醇于pH7.5可转变为α、ω-二环氧化合物。二溴卫矛醇产生环氧卫矛醇 (脱水半乳糖醇，dianhydrogalac-titol,DAG)。环氧卫矛醇亦是二溴卫矛醇在人体的代谢物之一。它对小鼠白血病L1210的治疗效力比二溴卫矛醇强三倍，对脑内接种的成脑膜细胞瘤有明显抑制作用，现在临床试用。二溴或二磺酸酯糖醇在体内可转变为脱水的环氧糖醇，它们在体内的作用表现了母体和环氧化合物的多重作用。
己糖醇细胞毒剂的细胞毒作用可能由于DNA被烃化，在体外可观察到DNA和二溴己糖醇作用产生交联DNA，交联作用与其细胞毒作用有较好相关性。在体外，本类毒剂均抑制¹⁴C胸腺嘧啶核苷掺入DNA。具有相同功能基但不同己糖醇载体的本类细胞毒剂，对癌细胞的抑制作用的强度为半乳糖醇>甘露糖醇>山梨糖醇。同一糖醇的骨架而功能基不同者，其抑制强度为环氧基>溴>甲磺酸酯。对DNA合成的抑制作用与细胞毒强度成平行关系。有报道己糖醇细胞毒剂与核蛋白的结合强于与DNA的结合，认为与核蛋白的结合是抑制细胞增殖的主要机制。本类毒剂对细胞有多种作用，其杀伤细胞的主要机制尚待阐明。
在临床上本类药物对骨髓的毒性，限制了它在实体瘤治疗上的广泛应用。

(1) 甘露醇芥： 白色结晶，m. p. 278℃（分解），二盐酸盐，m.p.239～241℃，易溶于水，微溶于醇。参考剂量： 静注每日1～2mg/kg，每周3次。
(2) 甲磺甘露醇： 白色结晶，m. p. 132～133℃，溶于水。参考剂量： 口服或静注，每日15～20mg/kg,20天一疗程。
(3) 二溴甘露醇： 白色粉末，m.p.178℃（分解）溶于水。参考剂量： 口服每日250mg，分三次服。
(4) 二溴卫矛醇： 白色粉末，m.p.187～188℃,30～40mg溶于100ml水。参考剂量： 口服每日0.25mg/kg。

(5)环氧卫矛醇： m.p.96.5～98.5℃，溶于水和丙二醇，在水溶液中可稳定8小时以上。参考剂量： 每日一次， 30mg/m2，连用5天为一疗程。