小儿白血病

白血病系白细胞恶性增生，发病数于小儿时期占恶性肿瘤中第一位。
病因 尚未完全明了。下列因素与白血病有密切关系。
(1)物理因素：根据原子弹爆炸后的调查，最早可于接触射线后1～2年发病，高峰于4～8年；距爆炸中心1000米的地区内，存活人口中白血病发病率高达1:60。小儿因胸腺肿大而接受放射治疗者，其白血病的发病率较高。
(2) 致癌化学因素及药物： 凡能引起骨髓抑制的化学物质和药物均有诱发白血病的可能。如急性粒细胞性白血病可由苯引起，个别急性淋巴细胞性白血病的发病可能与应用氯霉素有关，粒-单核型白血病可能发生于应用细胞毒性化学疗法以后。
(3) 感染：实验研究证明，小白鼠和禽类等的白血病可由RNA致癌病毒引起，但于人类尚未能肯定。
(4)遗传因素： 根据下列的观察，白血病与遗传有较非亲属中的发病率；
❷单卵挛生儿若有一个患急性白血病，则另一个也发病的可能性达20%;
❸染色体畸变者，如21-三体综合征、Fanconi综合征和Bloom综合征等患者白血病的发病率高于正常人；
❹先天性免疫缺陷病如先天性无丙种球蛋白血症、共济失调毛细血管扩张症等患者白血病发病率亦较高。
分类 最近分类如下表。

（一）急性淋巴细胞性白血病(ALL简称急淋)（二）急性非淋巴细胞性白血病(ANLL简称急非淋)又分为列亚型：(1)原粒细胞性白血病又称M1型(2)粒细胞性白血病又称M2型（简称急粒）(3)早幼粒细胞性白血病又称M3型(4)粒细胞单核细胞性白血病又称M4型(5)单核细胞性白血病又称M5型(6)红白血病又称M6型(7)亚急性粒细胞白血病，又称M7型（三）慢性粒细胞性白血病(CML，简称慢粒)(1)成人型(2)幼年型(3)家族型

小儿白血病以急淋最为常见，其次为急粒。国外报道，急淋约占80%左右，急非淋占20%左右，而慢粒仅占1～3%。国内1978年以前各医学杂志报道的小儿白血病共6015例，其中急淋占44.4%，急非淋占50.3%，其他为慢粒。急淋与急非淋白血病的比例与国外有差异。
急性淋巴细胞性白血病 急淋是儿童时期最多见的白血病，发病年龄以2～5岁最多，男性略多于女性。其细胞分型一般采用以下二种分型方法：
(1) FAB(法、美、英合作组)分类： 依据形态学特征分为L1、L2、L3三型。各型特点见下表。

急性淋巴细胞性白血病形态学特点

细胞形态	L1(占75%±)	L2(占23%±)	L3(Burkitt型) (占3%±)
细胞大小	小细胞为主， 直经<12μm	大细胞为主， 但细胞大小有 差异	细胞大而一致
核染色质	均匀细致	均匀细致至粗 糙不一，同一 标本亦有差异	点状致密
核 型	规则，偶有裂 痕、凹陷或折 叠	不规则，裂痕 凹陷或折叠	规则，圆或卵圆
核 仁	看不见或较小 而不明显	有一个或多 个，多数大	明显，有一个或 多个小泡状
胞浆量	极 少	不定，多 数中等	丰富，完全环绕 胞核，嗜碱性深
胞浆内空泡	不定，少见	不 定	多 见
胞浆内的嗜 碱性	轻或中度	不一，有些 很深	很 深

(2)免疫学分类：根据
❶绵羊红细胞花环形成试验(E花环);
❷补体受体花环形成试验(EAC花环或FBC花环);
❸表面膜免疫球蛋白检测(SmIg)。若E花环≥20%，可认为系T细胞急淋；EAC花环与SmIg≥20%时为B细胞急淋；若上述标记均低于20%，则考虑为裸细胞。免疫学分类与预后关系甚大（见下表）。

急性淋巴性白血病免疫分类

表面标记	百分率	临 床 特 点	预后
T细胞	16～22	白细胞高，纵隔肿块，多发生在 较大男孩	差
B细胞 无标记 （裸细胞）	2～3 76～84	Burkitt肿瘤细胞	差 佳

临床表现早期可有发热、乏力和面色中度苍白，以后由于红细胞生成被异常增生的白血病细胞所排挤，故出现贫血。患儿表现面色苍白、嗜睡或烦躁。正常粒细胞生成减少，可发生感染和发热。因血小板减少而致鼻衄、皮肤及粘膜出血。
脏器浸润症状有肝、脾和淋巴结肿大等。个别病例因纵隔淋巴结肿大压迫气管而发生呛咳和呼吸困难。腹腔淋巴结肿大常可引起腹痛。约25%患者有骨和关节疼痛，部分为游走性关节痛，常伴有胸骨压痛。中枢神经系统浸润偶发于早期，但多见于化疗后的缓解期，因多数化疗药物不能透过血脑屏障是白血病复发的一个主要原因。
实验室检查，红细胞与血红蛋白均低于正常； 有1/4的患儿表现为重度贫血。多有血小板减少，约1/4患儿血小板于10,000/μl以上。白细胞低于10,000/μl者约占半数，高于50,000/μl约占1/5。白细胞减低者常不易找到幼稚淋巴细胞，必须作骨髓检查方能确诊。典型骨髓象为原始与早幼淋巴细胞极度增生，而幼红细胞明显减少，很少发现巨核细胞。
X线检查，T细胞型急淋常见纵隔淋巴结肿大。骨骼X线可见骨质疏松、溶解，骨骺端出现密度减低区以及骨膜下新骨形成。
凡长期原因不明的发热、苍白、骨、关节痛、皮肤瘀点、白细胞增高或减低者应考虑本病，应及时作骨髓穿刺检查以便确诊及定型。细胞形态不易区别者需作组织化学染色加以分类（见表）。诊断明确后有条件者应进一步作免疫分型。
周围血象显示全血细胞减低者，需与再生障碍性贫血鉴别，后者肝、脾和淋巴结一般不肿大。个别患者骨髓穿刺呈增生不良者需作骨髓活检方可鉴别。成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤或横纹肌肉瘤的骨髓转移亦可表现为全血细胞减少，但常见瘤细胞成堆存在，同时多可发现原发肿瘤。骨、关节痛明显者须与类风湿性关节炎鉴别。
近年来由于化学药物治疗的不断改进，支持疗法的加强中枢白血病的预防性治疗和免疫疗法的应用，使急性白血病的缓解率和生存期均有明显提高。有些国外报道缓解期超过五年者已达75%。国内生存期五年以上者已不罕见，也有超过10年者。
急性白血病的治疗关键为联合化疗，其目的是根除血液、骨髓和其他组织中的白血病细胞，使造血功能得到完全的恢复。

各类白血病原始细胞组织化学染色特点

各型细胞	原始淋巴 细 胞	原始粒 细 胞	原始单 核细胞	原始 红细胞
PAS	50%粗颗粒	细、分散颗 粒或阴性	阴 性	强阳性
过氧化酶 苏丹黑 脂酶	阴 性 阴 性 强阳性	阳 性 阳 性 阳 性	阳 性 阳 性 阳 性	阴 性 阴 性 阴 性

联合化疗 分几个阶段，根据类型选择不同药物，尽量于短期内给予可耐受的最大剂量。下面例举一般型的治疗方案。
(1) 诱导缓解：应用
❶强的松(简称P)每日40mg/m²;
❷长春新碱(Vincristine，简称V或O)1～2mg/m²每周静注；
❸柔红霉素(Daunomycin) 25～30mg/m²每周静注或环磷酰胺75mg/m2每日口服。一般经4周即可达到完全缓解，约5～10%不能缓解者其中2/3继续用原方案或增加药物可达缓解。缓解后体内白血病细胞数由10¹²降至10^8～9，骨髓涂片中原淋及幼淋消失或于5%以下。一般急淋仅用VP二种药物即可使缓解率达90%以上；若加用第三种药虽不能使缓解率增加，但可使缓解时间延长。
(2) 巩固或强化治疗： 缓解后用左旋门冬酰胺酶(L-Asparaginase) 6000U/m2每日静脉滴注，共10次。对延长缓解期起到有效作用。
(3) 脑膜白血病预防： 可在缓解后立即进行或在巩固治疗后开始。
❶用60Co或直线加速器1800～2000 rads分10～15次于3周内照射。
❷开始放疗前一天给予氨甲喋呤(MTX)12mg/m²加氟美松2mg鞘内注射，高危患儿可同时加用阿糖胞苷30mg/m²，每周一次，共4次，以后每4个月重复鞘内注射一次。近年来应用中剂量MTX，即500mg/m2静脉注射预防中枢神经白血病。先以总量的1/3静脉推注，其余2/3量于24小时内静脉滴注。注射后48和54小时各肌注四氢叶酸钙24mg/m2一次。每2周重复一次，共4次。亦有试用大剂量MTX,1000～2000mg静脉注射者，目前认为大剂量MTX静脉注射对预防睾丸白血病起到一定作用。在脑膜白血病预防治疗的同时，用原诱导治疗方案4周。
(4) 维持治疗：若于脑膜白血病预防后即停药，则很快复发，故需继续用药维持，可采用以下简单而有效的方案。
❶6巯基嘌呤(6MP) 50～75mg/m2，每日口服；
❷MTX 20mg/m2，每周口服或静注。于维持治疗期间每月用原诱导方案强化一周。一般连续用药2年半～4年。有些统计认为3年停药与3年以上停药，二者持续完全缓解率无统计学上的差异。
对高危型的治疗多不太满意，必须选择对白血病细胞杀伤能力较强的药物，如COAP方案：
❶环磷酰胺每天75mg/m²口服5～7天；
❷长春新碱每次1.5～2mg/m²，每周第一天静注一次；
❸阿糖胞苷，每天100mg/m2，分2次静注或肌注5～7天；
❹强的松每天40～60mg/m2，口服5～7天。疗程5～7天，休息7～9天，直至缓解，然后用左旋门冬酰胺酶巩固治疗。脑膜白血病预防和维持治疗同一般急淋病例，但用COAP方案强化。
有条件者尚可加用柔红霉素作为诱导及强化治疗。
(5) 复发的治疗： 一般急淋复发后，用原诱导缓解方案治疗多可再获得缓解，但最好改用高危急淋的治疗方案。
出现中枢神经系统白血病的病例，应迅速采取以下方案治疗： MTX、氟美松和阿糖胞苷联合鞘内注射，每2～3天一次，直至脑脊液正常为止。缓解后每4～6周注射一次，可做第二次颅脑放疗。
单纯一侧睾丸复发者，应进行对侧睾丸活检，若仅一侧发生白血病细胞浸润，则对患侧进行放疗，总量2000rads，同时全身再进行诱导缓解治疗。若治疗不及时，多可导致骨髓复发。
(6) 联合化疗注意事项：
❶对于白细胞在50,000/μl以上的病例，于诱导缓解治疗开始后白血病细胞大量破坏，可导致高尿酸盐血症，可给别嘌呤醇(Allopurinol)每日8～10mg/kg，并口服碳酸氢钠3g/m²以保持尿呈碱性，防止尿酸盐结石或发生血尿。
❷化疗期间要注意血象的变化。当粒细胞低于1000/μl时宜将药量减半；低于500/μl时暂停止化疗。若血小板减少发生出血，应输新鲜血； 有条件者可输血小板。
❸预防感染，感染是急性白血病常见的并发症，也是导致死亡的主要原因之一。由于本病常合并免疫功能低下，化疗中多有骨髓抑制，因此极易合并感染。病原主要是革兰阴性细菌、原虫、病毒和真菌等，如绿脓杆菌、卡氏肺囊虫、疱疹类和巨细胞包涵体病毒等。因此要注意室内空气新鲜，防止交叉感染。病室内应定时进行紫外线消毒。有感染时尽量采用杀菌类抗生素。应用MTX常易发生口腔等粘膜溃疡与感染，应注意口腔清洁； 若发生溃疡，应减少MTX药量。合并霉菌感染可服用制霉菌素等药物。对于疱疹病毒可采用Acyclovir和免疫球蛋白注射。
有肝功能损害、转氨酶升高时应减少MTX与6-MP用量。
骨髓移植 急淋白血病于第一次复发再缓解后可进行骨髓移植，但很难得到HLA配合的骨髓，因此尚不能广泛应用。近年来对于HLA不完全配合的骨髓移植和自体骨髓移植正在试行中。
免疫治疗 常用的有卡介苗制剂、小棒状杆菌、转移因子、左旋咪唑等。其效果尚难肯定。
预后与分型、年龄及周围血白细胞计数有密切关系。裸细胞型或L₁型，年龄于2～10岁，白细胞少于10,000/μl者预后良好。T或B细胞型、年龄小于2岁或大于10岁，白细胞总数大于25,000/μl，纵隔淋巴结肿大，或早期出现中枢神经系统浸润者预后不良。
急性非淋巴细胞性白血病 儿童急非淋无明显好发年龄，男女发病数亦无显著区别。
急非淋以急粒和粒-单最多见，后者的形态介于原始粒与原始单核之间，除早幼粒细胞白血病容易发生DIC外，其他类型的临床表现和对治疗的反应等区别均不大。
临床表现除发病较急，牙龈粘膜肿胀比急淋多见外，其他症状难与急淋区别。少数患儿以关节疼痛为早期症状，很易误诊为关节炎。有的合并绿色瘤，引起一侧或两侧突眼症，严重时伴眼睑水肿、结合膜外翻、红肿、角膜干燥和溃疡形成，眼肌瘫痪，甚至失明。
诊断主要根据血象与骨髓象。早幼粒细胞白血病诊断后即应检查凝血功能，以便早期发现DIC而采取措施。
有些急非淋在有诊断特徵前可有很长阶段的进行性骨髓衰竭现象，疾病早期原始细胞很少，很难确诊，但若作骨髓细胞染色体检查可发现非整倍体。此时开始化疗可加重骨髓衰竭，应暂时观察病情而不用化疗。
一般用瑞氏或吉姆萨染色即可与急淋鉴别，必要时可作组织化学染色。极个别细胞分化极差不易鉴别时可先按急淋治疗。
目前尚无满意的治疗方案，多采用COAP、HOP或POMP等方案。
COAP: 环磷酰胺每日3mg/kg第1～5天
　长春新碱1.5～2mg/m²第1天
　阿糖胞苷100mg/m²分2次静脉或肌肉注射，
　第1～5天强的松40mg/m²第1～5天休息9天再开始下一疗程
HOP: 三尖杉脂碱每日0.1～0.2mg/kg静注第1～5天
　长春新碱及强的松的剂量及方法同上
POMP: 强的松60mg/m2口服，第1～5天长春新碱
　2mg/m²静注，第1天氨甲喋呤25mg/m²静注，
　第1～5天6-巯基嘌呤90mg/m²口服1～5天。
约50%患儿可得到完全缓解，但很易复发，周围血和骨髓的复发率很高，预防脑膜白血病同急淋，但并不能使病儿生命延长。
维持治疗可用诱导缓解方案每月一次，休息9天后用MTX与6—MP，目前尚无更有效的维持治疗方案。对免疫疗法尚有争论。
早幼粒细胞白血病可应用阿糖胞苷、红比霉素诱导缓解，早期加用肝素可减少DIC发生，有的可得到长期缓解。急非淋预后极差。
慢性粒细胞性白血病 慢粒于儿童时期较少见，根据临床和化验室检查可分为两型即成人型与幼年型，区别见下表。
幼年型慢粒应与类白血病或雅克什综合征鉴别； 后者无湿疹样皮疹，周围血象很少见到原粒或早幼粒细胞。白细胞硷性磷酸酶增高，血红蛋白F不增高。
成人型慢粒应用马利兰可得到完全缓解，用量每日4mg/m²至白细胞减至10,000/μl即停药，若白细胞上升至15,000/μl再开始给药。目前国内采用中药靛玉红取得较好疗效。
晚期多因急性变而死亡，急性变后骨髓与血象如急性粒细胞性白血病，此时治疗同急粒。有的急性变后细胞甚象原始淋巴细胞，应用长春新碱和强的松后可获得一定程度的缓解。

成人型与幼年型慢性粒细胞性白血病鉴别表

特 徵	成人型	幼年型
常见发病年龄 皮疹 脾肿大 淋巴结肿大、化脓 起病时白细胞数	10～12岁 无 明 显 偶 见 >100,000/μl	1～2岁 常见面部湿疹样皮疹 轻 或 中 度 多 见 <100,000/μ1
起病时血小板减少 周围血原始细胞 单核细胞 嗜酸、嗜碱粒细胞 有核红细胞 骨髓巨核细胞 红细胞无效生成 中性粒细胞碱性磷酸酶 血红蛋白F Ph1染色体 免疫方面异常	不常见 少 见 正 常 增 多 少 见 增 多 无 降 低 2～7% 有 无	常 有 常 见 增 多 正 常 多 见 减 少 存 在 降低或正常低限 30～70% 不 存 在 免疫球蛋白增 高，抗核抗体 约半数阳性可 见抗IgG抗体
治疗后完全缓解 平均生存时间	多 见 2 1/2～3年	很 少 <9个月

幼年型虽用各种联合化疗但仅能使粒细胞减少，血红蛋白与血小板不易恢复，脏器浸润逐渐进展，多死于骨髓衰竭或继发感染。
家族性慢性粒细胞性白血病为慢粒中的一个少见的亚型，有家族病史，起病年龄在6月～4岁间。临床表现为苍白、生长发育障碍和肝脾明显肿大。血象似幼年型慢粒。白细胞碱性磷酸酶降低；血红蛋白F正常或增多。对化疗效应差，如脾功能亢进症状突出，脾切除后贫血和血小板减少症状可以减轻。此类病人生存期较长； 有的可自然痊愈。