孕妇用药对胎儿、新生儿的影响

孕妇在妊娠期可并发各种疾病而需应用药物。近年来，关于药物对胎儿、新生儿的影响，特别在致畸方面，进行了大量的研究工作，发现不少药物可通过胎盘影响胎儿。药物的毒性可直接作用于胎儿，亦可影响胎盘功能或母体的激素或营养状况而间接作用于胎儿。另一方面，由于一些药物可通过胎盘，故又可应用药物治疗胎儿宫内疾病。药物对胎儿的影响，可在出生后即发现，亦可在儿童期甚至青春期才发现。
孕妇本身的功能及代谢对药物作用的影响 妊娠时对抗体的代谢和功能均有改变，此时抗体对营养物质的吸收增加，但是否促进药物的吸收尚未肯定。妊娠时血清蛋白下降，白蛋白下降更为明显。白蛋白对药物的结合能力亦明显下降，除因血清白蛋白减少外，还由于妊娠时体内的内原性物质与白蛋白结合的量增多之故。其结果是血内游离的药物相对增多而游离药物容易通过胎盘，以致分布到胎儿体内的药物增多。妊娠时药物的葡萄糖醛化作用受到抑制，可能影响口服药物的吸收。妊娠期血容量和全身水份的增加影响药物的分布； 肾功能的改变使药物的排出也受到影响。
药物经胎盘的转运 药物自母体血循环经子宫动脉至绒毛间隙渗入胎盘，又经毛细血管汇入脐静脉至胎儿。药物对胎儿作用的效果，与剂量、持续使用的时间、通过胎盘的速度和程度，特别是用药时胎儿发育所处的阶段有关。而药物达到胎体的剂量与药物分子量、脂溶性与离子化程度、胎盘的功能以及上述的母体的代谢和功能有关。
几乎所有主要的药物均能穿过胎盘达到胎儿，包括利尿药、镇静药、抗胆碱药、抗肾上腺素药、抗生素及其他消炎药等。分娩时给药的作用可在新生儿出生时出现，如巴比妥类制剂可减少新生儿Apgar评分； 阿托品可使新生儿心率加速。这些药物还可从脐动脉血内检查出来。药物通过胎盘的速度是由以下因素决定的：胎盘结构、胎盘血流量、药物理化性质、药物与蛋白结合程度、药物代谢速度及母体对药物的吸收及分布。例如宫缩时血流量明显减少，传至胎儿的药量亦减少。又如药物与蛋白结合则分子量较大，不能通过胎盘，仅分子量较小的游离药物才能通过胎盘。实验证明甲氧苄青霉素与蛋白结合率为40%，双氯青霉素与蛋白结合率为96%，二者用相当剂量时，前者很快从母血中廓清且胎儿及羊水中达到很高浓度，后者在胎儿血清及羊水中浓度很低。
药物经胎盘转运有三种方式：
❶单纯扩散是主要的转运方式。药物按化学电位差从高浓度向低浓度扩散，差别愈大，扩散愈快。此外，药物的转运与分子量大小、转运膜面积大小、间隔组织（即渗透膜）的厚度、离子化程度、脂溶性程度有关。分子量小于1000者，容易通过胎盘；转运膜表面面积愈大转运速度越快，间隔组织厚度愈薄者转运速度愈快 (足月妊娠时其厚度仅为早孕时的八分之一，故转运快)；离子化程度低、脂溶性程度高者转运速度快，反之即较慢。通过单纯扩散的药物，有一般的镇痛药、镇静药、安眠药等。
❷促进扩散，为一些非脂溶性物质借助于细胞膜上一定物质如酶等的帮助，从高浓度经细胞膜至低浓度处，目前认为是通过镶嵌在细胞膜上的多肽蛋白质进行的。这种载体系统与某些离子有特殊亲和力。葡萄糖或其他糖类就以这种方式通过胎盘的。
❸主动转运，是指药物自低浓度向高浓度转运，它有一定载体系统，需消耗一定能量，部分钠、钾离子，维生素和氨基酸是通过这种方式转运至胎儿的。有的药物须经胎盘代谢转运，如核黄素经胎盘分解，达到胎儿血浆后，再合成核黄素。
胎盘血循环可受药物影响而改变，改变后又反过来影响药物、氧以及营养物质的转运。麻醉性止痛剂，如杜冷丁、吗啡、可待因及麦角碱二乙酸胺(L.S.D)可使胎盘血管收缩，影响营养物质及药物吸收。此外妊娠高血压综合征、有核红血球症，糖尿病等，可引起血管病理改变，亦可阻碍药物通过胎盘。
药物在胎儿体内的过程 药物进入胎体后的分布与血流分布是一致的，胎儿血液大部进入肝脏，流入脑部者亦较多，故药物在肝、脑分布较多。胎儿血浆蛋白对药物结合能力较成人低，因而血中游离药物相对较高，容易进入组织器官。药物必须与组织内受体结合方能起作用。在中期妊娠时，离体胎儿回肠已发现有胆碱能及肾上腺药物的受体，且已有β-阻滞剂受体，但无α-阻滞剂受体，故孕妇应用此类药物时，须注意其对胎儿的作用，大量应用心得安时，可能引起胎儿节段回肠坏死。
很多药物的代谢主要在肝脏内进行，代谢的第一步是氧化，第二步是氧化产物与葡萄糖醛酸结合成为葡萄糖醛酸甙类衍生物自尿中排出。这两个过程所需的酶均局限在肝细胞线粒体内。在妊娠中期时胎儿肝内即具有一定活性的酶，但与药物结合能力较成人低得多。胎儿肝脏内酶的活性需到出生后数天才逐渐发育完备，2～3月后才达到成人水平。因此胎儿肝脏对药物解毒能力是不足的。不少药物，如巴比妥类、氨苯磺胺、水杨酸类和激素类等，易在胎儿体内达到毒性浓度。另外，胎儿血脑屏障渗透性特别高，药物也容易蓄积在脑中。
有些药物可影响体内代谢，并增加酶活性（酶诱导）。临床上可用口服苯巴比妥以治疗高胆红素血症，激活葡萄糖醛酸酶，使葡萄糖醛酸升高，与游离胆红素结合排出，预防核黄疸的发生。这种诱发酶的作用是非特异性的，除葡萄糖醛酸酶外还可影响其他肝线粒体酶的产生。
药物在新生儿体内的过程 在分娩前或产程中，因各种不同原因给予产妇的药物，经胎盘进入胎儿体内，在胎儿出生断脐后，药物的代谢和排泄即完全依靠新生儿本身进行。药物在新生儿体内的作用与在胎体内近似，一般潴留时间较长。新生儿血浆白蛋白，大部分与体内游离胆红素结合，故与药物结合者较少，因而有些药物，作用时间长。有些药物可与胆红素竞争，使胆红素游离在血浆中，因而易穿过血脑屏障，增加核黄疸发生的可能性。受体虽较胎儿成熟，但与成人仍有差别。新生儿肾发育还不成熟，肾小球滤过功能及肾小管排泄功能分别需在出生后10～20周及30周才能达到成人水平，故药物半衰期如庆大霉素、各种青霉素等显著延长；但粘菌素的排泄，新生儿与成人无区别。
哺乳期产妇所服药物大多数能进入乳汁，但其浓度不同，与药物的水溶性、脂溶性、剂量、离解度和酸碱度的不同有关。有些药物在乳汁的浓度很高，如安宁片较血浓度高4倍。噻嗪类、灭滴灵、氯霉素、吗啡等亦非常高。但有些药物如胰岛素、促肾上腺皮质激素等在乳汁中则测不到。由于新生儿的消化系统仍处于发育阶段对口服药物的吸收能力较差，故仅部分药物对其有影响。虽然如此，但对乳母仍须控制药物剂量或最好不用，必要时在用药阶段宜暂停哺乳。
药物对胎儿和新生儿的影响 妊娠期间所服用的大多数药物对胎儿并无明显不良影响，有些药物还可治疗胎儿宫内疾病。但少数药物确对胎儿有害。
(1) 麻醉剂：易挥发的全身麻醉药如环丙烷、笑气，对婴儿无多大影响，如麻醉较深则药可经胎盘至胎儿体内，乙醚麻醉可明显抑制新生儿呼吸，新生儿脐血含量与麻醉深度成正比，故剖宫产时如用乙醚麻醉，新生儿较易发生窒息。但经阴道分娩时，由于宫缩较强，通过胎盘到达胎儿体内的药量减少，即使能引起窒息程度亦较轻。
局部麻醉剂对绝大多数新生儿无不良影响。利多卡因类药物，作为剖剖宫产用的硬膜外麻醉剂量是安全的，但如长期应用，可造成新生儿窒息。少数病例可引起暂时性胎儿的心动过缓。
(2) 止痛剂：止痛剂如杜冷丁，很快通过胎盘，用药后2～4小时内分娩者，约有7～20%新生儿可发生窒息，症状严重者需用吗啡对抗剂丙烯吗啡缓解症状。注射时间在分娩前6小时以上，则对新生儿影响不大。长期使用吗啡、度冷丁或其他麻醉剂，胎儿较小，且可成瘾，停药后在10天内可出现药物撤退症状。胎儿在宫内胎动显著增加，娩出后常高声号哭、激动和抽搐。吗啡可大量通过乳汁使新生儿成瘾。一般的解热镇痛药如乙酰水杨酸 (阿斯匹林Aspirin)在妊娠期间偶用之对胎儿无大影响，有人认为在早孕时用此类药物可致畸。如在围产期大量用解热镇痛药如非那西汀时，可发生新生儿溶血，长期大量使用乙酰水杨酸时，新生儿可有严重出血。故哺乳期，乳母不宜大量服用此药，以免影响新生儿血小板的功能。
(3) 抗生素及其他消炎药物：磺胺药物容易通过胎盘。由于胎儿对磺胺乙酰化灭活能力低、排泄慢，故胎儿血浓度可高于母体，尤其是长效磺胺类（如磺胺甲氧嗪和磺胺二甲氧异嘧啶）在胎儿体内可留存6～7天之久。在先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的新生儿，可发生溶血。且磺胺类可抑制胆红素与葡萄糖醛酸或血清蛋白的结合而导致核黄疸，故在妊娠晚期，忌用磺胺类药物，哺乳期亦须慎用。
氯霉素对新生儿毒性较大，这是由于肝脏葡萄糖醛酸结合力缺乏和肾排泄功能不完善，以致药物蓄积用药量超过每日100mg/kg，引起进食困难，腹部膨胀，继之以呼吸困难、体温不升并有带灰色紫绀，即所谓“灰色综合征”，死亡率高；新生霉素、金霉素可能妨碍胆红素结合能力引起高胆红素血症；呋喃呾丁在先天性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可引起新生儿溶血症； 早孕时应用四环素对胎儿影响较大，药物蓄积于胎儿骨质中影响骨的生长，中期妊娠时可使齿釉质发育不全，早产儿应用四环素40%骨发育迟缓，停药后可恢复发育。四环素可大量通过乳汁进入新生儿体内； 链霉素可引起第Ⅷ对脑神经损伤的听力障碍；用粘菌素治疗革兰氏阴性杆菌感染时，进入胎儿的药物可自胎盘排泄，故对胎儿无大影响；灭滴灵可大量进入乳汁而引起新生儿血液及神经障碍。
(4) 抗惊厥药物： 长期服用苯妥英钠可致新生儿腭裂及兔唇，苯巴比妥可致凝血障碍。妊娠高血压综合征时应用硫酸镁，镁离子可于短时间内通过胎盘而在母儿血清内达到平衡；只要用药适当，注意尿量、腱反射、呼吸等，则对胎儿无大影响，过量则可造成中枢神经系统抑制及周围神经肌肉阻滞。
(5) 心血管药物： 毛地黄毒甙可通过胎盘到胎儿，在心肌的含药量较高。给孕妇注射地高辛，胎儿血含量亦高。
(6) 抗凝剂：肝素不易通过胎盘，故对胎儿影响不大。双香豆素可造成凝血酶原过低，导致死胎或新生儿严重出血，故一般主张妊娠最后4周内最好不用该药而改用肝素。
(7) 利尿剂：噻嗪类药物可穿过胎盘达到胎儿，并又可经乳汁进入新生儿体内。使新生儿发生血小板减少症。用速尿、利尿酸后新生儿偶有发生电解质紊乱者。
(8) 降压药： 予孕妇以利血平可使10%新生儿出现嗜睡、心动过缓、鼻塞以及呼吸抑制，症状可持续5～6天。故产前两周内应停用利血平而改用其他降压药以保证胎儿安全，如有鼻塞可用0.25%盐酸新交感酚滴鼻。
(9) 抗癌药： 一些抗癌药物可引起胎儿畸形。抗叶酸药物，如氨甲喋呤易引起流产和胎儿畸形，其他如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马利兰等细胞毒性药物均可致畸，但在妊娠3个月后给药不会引起畸形。
(10)安定药物： 长期使用氯丙嗪类药物，可能发生新生儿视网膜病。应用安定后检查新生儿时，发现Apgar评分低，高胆红素血症较多，肌张力低，且可持续数天之久。安宁片未发现增加发病率，但有报告，可使胎儿生长迟缓。安宁药到乳汁量比在血浆中高数倍，对新生儿镇静作用较其他药物强。用安定药后新生儿适应环境能力差，吸奶动作频率低且无力。
(11)抗甲状腺素药物：胎儿甲状腺在妊娠第四个月开始有功能，如在四个月以后，孕妇用抗甲状腺素药物，则可引起新生儿甲状腺肿，并干扰甲状腺-垂体轴的发育，故有主张在妊娠中期后用药时，同时给以小剂量的甲状腺素片。硫脲嘧啶可使新生儿先天性甲状腺肿，但出生后，不必治疗，自可恢复。同位素碘可使胎儿发生严重甲状腺功能低下。同位素碘及硫脲嘧啶亦可大量到乳汁。
(12)抗糖尿病药物：口服降糖药D860、氯磺丙脲可引起死胎，新生儿死亡，并常引起畸形。长期使用氯磺丙脲，按孕妇使用的剂量，可引起新生儿严重低血糖，故孕妇最好不用此类药物。
(13) 内分泌药：早孕时大量使用可的松，可致胎儿腭裂。氢化泼尼松，可引起无脑畸形、死胎和体重过低儿、新生儿出血倾向，以及肾上腺皮质功能低下。对孕妇用过肾上腺皮质激素的新生儿，无需给预防性激素治疗，大多数肾上腺功能均正常。少数有低血糖表现的则需给激素治疗。
早孕时应用雄性激素及人工合成孕酮类、可引起女性胎儿男性化，主要表现为阴蒂增大，阴唇愈合。早孕后继续口服避孕药时，在一般情况下因孕酮剂量较小，胎儿不受影响，但大量应用，可引起神经管缺陷，如脊柱裂、食管畸形，先天性心脏病，大静脉移位等。口服避孕药可大量进入乳汁，使男婴乳房增大。
在妊娠时服用乙菧酚可引起女性新生儿青春期发生阴道腺病或阴道腺癌及透明细胞癌等。
甲状腺素亦可通过胎盘达到胎儿。
(14) 胆碱能阻抑剂：此类药物可抑制副交感节后神经的乙酰胆碱作用，用阿托品后，可使胎儿心跳加快，并可使宫缩时胎心减慢的幅度变小。六烃季胺，可通过胎盘引起胎儿肠麻痹。
(15) 酒精在临床上用于预防早产，解除疼痛及诱导麻醉。胎儿肝内缺少酒精脱氢酶，故排泄酒精时间远较母体为长。大量应用酒精或慢性酒精中毒时可引起胎儿酒精综合征。表现为宫内生长迟缓，新生儿生长迟缓，智力低下，肌张力低下、婴儿兴奋状态及小头等多种头面部畸形。少数出生后发生兴奋症状的可给镇静剂及输液等治疗。
药物与胎儿畸形关系 在胚胎器官形成时期由于外界因素引起可见的缺陷称为先天性畸形。目前畸胎已有更为广泛的涵义，即任何时期的胚胎在形态、生物化学或适应能力上有先天缺陷都包括在先天畸形之内。畸形多于出生后发现，亦可于婴儿期、儿童期至青春期发现。
药物致畸与以下因素有关：
❶药物性质及胎儿对药物的亲和性。
❷药物作用的时间。
❸药物剂量及用药持续时间。
❹遗传素质。
药物作用的时间与发生畸形的类型有很大关系。药物对卵和精子的影响，尚不十分清楚。有报告给男方用药，可引起染色体的突变。着床前期胚胎对周围环境有一定防御作用，此时细胞的发育为多向性，可分化成体内名种组织。由于药物影响，细胞破坏多，则胚胎死亡，如损害少，则其他细胞可代替损坏的细胞继续发育，而不发生缺陷。流产的胚胎可能即属于受损害较大者。在器官形成时期(人类妊娠后13～56天)，畸形的形成与各种器官在不同发育阶段所受外界影响有关，神经组织于15～25天易受药物影响，心脏则于孕30～40天，肢体于24～46天易受影响。有些器官同时发育，此时用药可引起多器官的畸形。也可根据畸形类型、判断用药时期。器官已形成后，不易再发生畸形，但生殖腺、牙齿、中枢神经系统、在早孕以后继续成熟，故受致畸药物作用后仍可发生畸形。用药剂量的大小与持续时间亦与畸形程度有关。剂量小只造成暂时的机体损害，大量则可使胚胎致死；用药的持续时间长和重复使用多次，都会使畸形程度加重。
遗传素质与畸形亦有密切关系，同样物质在各种动物与人可有不同改变。对人容易发生畸形的药物，对动物则不一定发生畸形或需要很大剂量才发生畸形。对反应停(thalidomide)人比鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比犬敏感200倍，比田鼠敏感700倍。
近来，对药物的致畸问题已引起普遍重视，根据对曾分娩畸形胎儿产妇的回顾以及动物实验研究，有些药物的致畸作用已被肯定，有些有致畸的可能，有些尚需进一步探讨。
现将与致畸有关的药物叙述如下：
(1) 致畸药物：反应停(thalidomide)是一种非巴比妥类安眠药，曾用以治疗妊娠剧吐，如在受孕后20～35天内用此药，可引起无肢、无耳、无眼等症或缺肾、肛门闭锁等。
雄激素及人工合成孕酮类药物可引起女性胎儿男性化改变，如阴蒂肥大、阴唇融合等。
抗肿瘤药物中部分烷化剂、抗代谢剂等，对生长旺盛的胚胎组织有毒性作用，可引起死胎和畸形。氨甲喋呤最易引起流产和胎儿畸形。环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马利兰等均可致胎儿畸形。
(2) 可能发生畸形的药物：这类药物于早孕时应用，婴儿可能发生畸形。抗惊厥药物，苯妥英钠和鲁米那合用，治疗癫痫，约10%左右婴儿可发生兔唇、腭裂，少数则发生先天性心脏病。口服降糖药如D860，烷化剂如6-巯基嘌呤，溶肉瘤素，环磷酰胺等，均可疑致畸。酒精为致畸物质，妊娠时大量应用酒精可致胎儿头部多种畸形。
(3)特定条件下可能发生畸形的药物： 有些药物，在实验动物上能致畸，而人类用这些药物只偶尔发生畸形或未发生畸形。对这类药物，仍须密切观察。阿斯匹林、四环素、链霉素、奎宁及女性激素属于此类。
(4)有争论的药物：磺胺药，抗过敏药，肾上腺皮质激素，安定药等均属于此类药物，现多数认为对胎儿无大影响。
对胎儿有益的药物：药物不但可治疗妊娠时的疾病，很多药物亦可通过给孕妇用药以治疗胎儿疾病，如叶酸、维生素C及K、葡萄糖、少量脂肪酸，三磷酸腺苷、碱性液、及阿托品等，在适当时应用，对维护胎儿起一定作用。