多肽和蛋白质激素

多肽和蛋白质激素是一类化学结构为多肽或蛋白质的激素。血循环中这种激素的浓度很低(10-12～10-6克分子浓度)，其作用特征是对作用对象的高度专一性和敏感性。多肽和蛋白质激素的作用原理一般认为是与细胞膜表面的特异性受体结合，激活腺苷酸环化酶(cAMP)，使细胞内cAMP的含量发生变化。cAMP在细胞内作为第二信使，指令细胞产生特有的反应。
多肽是由两种或两种以上氨基酸以肽键连接而成。蛋白质是由L型氨基酸组成的分子量较大的多肽。
多肽和蛋白质激素的应用有种属特异性问题。从动物脏器制取的多肽蛋白质激素，它们的化学结构与人类有一定差异，有些不能作为治疗药物，有些在长期使用后，产生抗体而失效。此外，尚有半寿期短，必须静脉注射，使用不便等问题。近廿年来随着分离和分析技术的发展、敏感的生活活性测定方法以及新的化学合成和生物合成方法的出现，新的多肽和蛋白质激素不断发现，并在阐明化学结构的基础上进行了化学合成和结构改造，逐步解决以上各种问题。
重要的多肽和蛋白质激素有垂体激素、下丘脑激素、神经垂体激素、甲状腺激素、胰岛激素、胃肠道激素以及具有血管活性的血浆多肽。
垂体激素 垂体激素包括促肾上腺皮质激素，促黑素激素、生长激素 (见“生长素”条)、催乳激素、促甲状腺素、黄体生成激素、促卵泡激素以及脂肪水解激素。它们由垂体前叶分泌。
促肾上腺皮质激素 (adrenocorticotropic hormones,ACTH) 从动物脏器制取的ACTH由于种属的差异或存在一定量的异性蛋白，临床应用时，有时会引起过敏性休克和荨麻症等反应。不同种属动物的ACTH其化学结构的差别只是在25～33片段，而它们的活性基本一样，因此考虑可能ACT H的活性部位是在1～24片段。目前已有合成的ACTH₁～₁₈(商品名codactide)和ACTH₁～₂₄(商品名cosyntropin)供应。
促黑激素(melanocyte stimulating hormone,MSH)促黑激素有α和β两种。α-MSH为13肽。β-MSH为22肽。α-MSH的一级结构的氨基酸排列顺序与ACTH₁～₁₃完全相同，在血循环中的消长也常一致，故推想这两种激素在产生过程中可能有共同的前体。α-MSH也具有影响精神和行为的功能。β-MSH的一级结构与β-脂肪水解激素的37～58片段(β-LPH37～58)相同。它与α-MSH一样有促使皮肤变黑的作用，此外还有儿茶酚胺样作用。有人认为β-MSH是β-LPH的水解产物。
催乳激素 (protactin,PRL) PRL是垂体分泌的另一种蛋白质激素，含199个氨基酸残基。PRL直接作用于乳腺，刺激乳腺的收缩，使之分泌乳汁。PRL的化学结构与GH有不少相似之处，因此除了能促进乳汁的分泌外，还有类似生长激素(GH)的作用。给垂体侏儒症病人大剂量PRL后，可以产生许多用GH治疗时所见的代谢变化。
促甲状腺素 (thyroid stimulating hormone,TSH)促甲状腺素、促黄体生成激素和促卵泡激素是垂体前叶分泌的分子中含糖的三种蛋白质激素，又称糖蛋白激素。这三种激素各有二个亚基(α-亚基和β-亚基)以非共价键连接起来，形成一个四级结构。它们的α-亚基的结构都相似，而β-亚基的结构各不相同。不同激素的α-亚基和β-亚基可交叉重组，重组后杂交分子的生物活性的专一性由β-亚基决定。TSH的α-亚基含有89个氨基酸残基，β-亚基含有112个氨基酸残基。TSH作用于甲状腺，促使其生成并释放甲状腺素（即四碘甲腺原氨酸和三碘甲腺原氨酸）。
促黄体生成激素(luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(follcle stimulating hormone,FSH) LH和FSH的β-亚基都含115个氨基酸残基，α-亚基与TSH的一样，含89个氨基酸。它们又统称促性腺激素(gonadotr-opin)。对男性，FSH能促进睾丸曲细精管的成熟和精子的生成；LH能刺激睾丸间质细胞的生成，增加雄激素的分泌。对女性，FSH主要促进卵泡的发育和成熟，而LH则协同FSH促使发育的卵泡分泌雌激素。目前临床使用的避孕药都是甾体性激素类的衍生物，它们干扰垂体促性腺激素的分泌，影响排卵、受精以及孕卵的着床和发育等环节。LH和FSH可治疗妇女不育症和男子促性腺激素缺乏症。此外，也可作为睾丸功能的诊断药。
脂肪水解激素 (lipotropin,LPH) LPH有β-和γ-两种，β-LPH含91个氨基酸残基，γ-LPH含58个氨基酸残基。它们都具有分解脂肪，降低血钙和加速血凝的作用。γ-LPH的一级结构相当于β-LPH的1～58片段，故认为β-LPH可能是γ-LPH的前体。在垂体囊尚分得以下LPH的片段： β-LPH37～58,β-LPH61～91,β-LPH61～77,β-LPH61～76和β-LPH61～65。β-LPH37～53即β-促黑激素(β-MSH)，具有使皮肤变黑和儿茶酚胺样作用。β-LPH61～91即β-内啡肽(β-EP)，具有镇痛和安定作用。β-LPH_61～76即α-内啡肽(α-EP)，也有镇痛安定作用，但比β-内啡肽要弱得多。β-LPH_61～77即γ-内啡肽(γ-EP)，对动物有诱发惹激效应。β-LPH61～₆₅即蛋氨酸脑啡肽(Met-EK)，有吗啡样镇痛作用。从蛋白质生物合成的观点来看，mRNA不大可能为每一个有生物活性的小肽单独贮存信息，而往往寄存于大分子的蛋白质中，当机体需要时，由专一的蛋白水解酶裂解而成，因此认为β-LPH可能即上述各多肽激素的前激素，β-内啡肽可治疗精神分裂症，并可改善人的记忆，因而引起医药界的极大兴趣。脑啡肽的结构改造，目的是获得长效、高效、无成瘾性的实用药物，已进行了大量工作。
下丘脑激素 下丘脑某些部位，特别是内侧基底部的神经细胞，在中枢神经的作用下能分泌肽类激素，这些激素经垂体门脉系统到达垂体前叶，从而促进或抑制垂体释放垂体激素。每一个垂体前叶激素都有相应的控制其分泌的下丘脑激素。目前确定至少有九个下丘脑激素（见表）。

下丘脑激素

名 称

作 用

促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH) 促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor,CRF) 促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone,GnRH,LHRH) 生长素释放因子(growth hormone-releasing factor,GHRF) 生长素抑制激素(somatostatin,SRIH,SS) 催乳素释放因子(prolactin-releasing factor, PRF) 催乳素抑制因子(prolactin-releasing inhibiting factor,PIR) 促黑激素释放因子(melanocyte stimulating hormone-releasing factor,MRF) 促黑激素抑制因子(melanocyte stimulating hormone inhibiting factor,MIF)

促进释放TSH 促进释放ACTH 促进释放LH和FSH 促进释放GH 抑制释放GH 促进释放PRL 抑制释放PRL 促进释放MSH 抑制释放MSH

从表中可以看出有三个垂体激素，即GH,PRL和MSH都分别有2个下丘脑激素控制，一个促进其分泌，一个抑制其分泌。这可能是由于这些垂体激素的靶组织产物不能产生负反馈。其他如ACTH,TSH,LH,FSH都只有一个促进其分泌的下丘脑激素，因这些垂体激素的靶组织产物能通过负反馈作用于下丘脑或垂体，从而抑制相应的垂体激素的分泌。下丘脑激素的化学结构比较简单，可用合成方法制得，因此下丘脑激素的发现使我们有可能在临床上评价下丘脑激素和垂体激素的水平，从而诊断并治疗下丘脑和垂体疾病。到目前为止，九个下丘脑激素中，除TRH、GnRH和SS(见“促甲状腺激素释放激素”“促性腺激素释放激素”“生长素抑制激素”条)外，其他都尚未确定化学结构。
神经垂体激素(neurohypophyseal hormones) 神经垂体激素主要是指催产素(oxytocin,OT)和加压素(vas-opressin,AVP)。这两种多肽激素分别由下丘脑的视上核和旁室核的神经元合成。首先在细胞体的核蛋白上合成分子量较大的前激素，同时合成一种神经垂体激素的载体蛋白，称为神经垂体蛋白。它们以1:1的比例结合，再加上蛋白水解酶，包以被膜，形成囊泡。囊泡沿神经元轴突流向垂体。在输送过程中，前激素在蛋白水解酶作用下转变成九肽激素。九肽激素到达垂体后叶后，便储存在神经末梢，当神经冲动传至神经末梢时，这些激素即被释入血中。

胱—脯—亮—甘—NH₂九个氨基酸组成，对子宫平滑肌有很强的刺激作用，故可用于催产。催产素对乳腺导管肌上皮也有收缩作用（即射乳作用），这是由于催产素对下丘脑分泌的催乳激素抑制因子有抑制作用，促使垂体前叶释放催乳激素，维持乳液的分泌。
加压素 是体内维持水平衡和渗透平衡的重要激素，而且能引起包括冠状动脉和肺小动脉在内的各种小动脉的收缩，故有升压作用(见“加压素”条)。
催产素和加压素的结构简单，曾对它们的构效关系进行了大量工作，目前已有一些高效、长效的类似物在临床应用。最近还发现加压素能增强人的记忆，改善健忘症。
甲状腺激素 (thyroid hormones) 甲状腺除了分泌甲状腺素（四碘甲腺原氨酸和三碘甲腺原氨酸）外，还分泌甲状旁腺素和降钙素。这两种激素在人体内相互协同相互拮抗，维持血液中钙和磷的正常代谢。
甲状旁腺素(parathyroid hormones,PTH) 由甲状旁腺所产生，是一个含84个氨基酸残基的直链多肽。它直接作用于骨胳，使骨胳不断溶解，释放Ca2+至血中。对肾脏，则抑制磷酸盐的重吸收，降低血中磷的水平。
降钙素 (calcitonin,CT) 由甲状腺滤泡旁细胞所分泌，是一个含32个氨基酸残基的直链多肽。其作用是抑制骨胳的吸收（溶解），而骨胳仍不断地摄取血浆中的钙，使血钙下降。对肾脏的作用则是协同PTH，促使磷排出增多。CT在临床除了作为诊断药，诊断甲状腺髓样癌和肺癌外，可治疗高血钙症，如甲状旁腺功能亢进，变形性骨炎以及癌瘤伴随骨转移等引起的高血钙，也可治疗骨质疏松症。最近报道降钙素能抑制胃酸分泌，可治疗十二指肠溃疡。结构改造和活性片段的研究也取得了很大进展。
胰岛激素 (pancreatic hormones) 胰腺产生二种激素，即胰岛素和胰高糖素。它们分别由胰岛中的A细胞和B细胞所分泌。这二种激素的作用基本相反，在物质代谢中互相联系又互相拮抗，对体内的合成代谢和分解代谢起重要作用。现在知道生长激素抑制激素(SS)也存在于胰腺中，由胰岛中的D细胞所分泌。
胰岛素(insulin) 有51个氨基酸残基组成，分为A和B二个链。A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸。两条链借助二个双硫链连接起来。胰岛的B细胞在合成胰岛素时，先是合成一个有86个氨基酸残基的前胰岛素，在胰蛋白酶和羧肽酶的作用下游离出胰岛素。我国在1965年首先用化学方法合成了具有全部生理活性的结晶牛胰岛素。现已可用DNA重组的方法制造胰岛素。胰岛素主要是增强合成代谢，如增加糖原、脂肪、蛋白质和核酸的合成，这些物质既是建造细胞和组织的原料，又是能量的储存形式。临床用于治疗糖尿糖。
胰高糖素(glucagon) 是胰岛的A细胞所分泌，由29个氨基酸残基组成。在体内的合成与胰岛素一样，先在核蛋白体上合成比胰高糖素多8个氨基酸残基的前胰高糖素。胰高糖素的生理作用在许多方面与胰岛素相反。它可以促进分解代谢，如人在饥饿时，胰高糖素的分泌增加，胰岛素的分泌减少。胰高糖素把储存的营养成分动员起来以提高血液中的葡萄糖、脂肪酸和氨基酸的水平，保证机体有充足的物质可以利用。所以人体的分解代谢和合成代谢的相对平衡，在很大程度上取决于这二激素的相互作用。胰高糖素能抑制胃的蠕动，抑制五肽胃泌素和组胺所促进的胃液分泌，可治疗急性胃出血。胰高糖素还有增强心肌收缩的作用，是一个较好的治疗急性心力衰竭药物。
胃肠道激素(gastrointestinal hormones) 胃肠道粘膜中分散存在一些内分泌细胞，它们分泌一些多肽激素，调节消化道各部分的活动和消化腺的分泌，甚至还能改变腹部内脏的血液循环和一些组织的物质代谢。已经证实的胃肠道激素约有20余种，结构和临床意义都比较肯定的有胃泌素、胆囊收缩素-促胰酶素、胰泌素、肠血管活性肽、抑胃肽和尿抑胃素。
胃泌素 (gastrin) 是胃窦部粘膜细胞分泌的一种激素，经血液循环带至胃底部粘膜，可刺激壁细胞分泌胃酸。胃泌素由17个氨基酸残基组成，在第12位酪氨酸残基上有硫酸基的称为胃泌素Ⅱ，无硫酸基的称为胃泌素Ⅰ。胃泌素Ⅰ和Ⅱ的生理活性一样。最近证明血浆和肠粘膜中存在着分子量不同的胃泌素，如大胃泌素(BG,34肽)和巨胃泌素(BBG，分子量20～30万)。有人认为它们是胃泌素的前体。此外，尚有胃泌素1～13肽和胃泌有胃泌素1～17肽的各种功能，活性强度为原肽的1/10，所以临床常用四肽酰胺或五肽酰胺。胃泌素可治疗萎缩性胃炎和胃切除后的食欲不振，也可作为恶性贫血、胃瘤、慢性胃炎等引起的胃酸分泌缺乏的诊断药。
胆囊收缩素-促胰酶素(cholecystokinin-pancreozyminCCK-PZ) 食糜进入十二指肠后，其半消化产物如蛋白胨、脂肪等刺激肠粘膜，释放胆囊收缩素(CCK)。它的主要功能是对胆囊的收缩作用以及胰液和胆汁的分泌。在胰腺中也分离到促胰酶素 (PZ)，它作用于胰腺细胞，促进各种消化酶的释放。后来证明这二个激素是同一个激素，故称之为胆囊收缩素-促胰酶素。CCK-PZ由33个氨基酸残基组成，其C-端五肽与胃泌素相同，因此CCK-PZ也能发挥胃泌素的生理功能。CCK-PZ的半寿期为5～7min，临床用于治疗胆绞痛和肠麻痹。也可与胃泌素配合使用，检查胰腺的外分泌功能。CCK-PZ可代替油煎蛋用于胆囊造影。
胰泌素 (secretin) 由27个氨基酸残基组成，为十二指肠、空肠和回肠的S-细胞所分泌，能抑制胃泌素释放，从而阻止后者对壁细胞的促胃酸分泌作用，所以胰泌素可用于治疗消化性溃疡。其优点不仅能减少胃酸分泌，而且由于胰的外分泌增加，可直接中和十二指肠内的胃酸，故特别适用于十二指肠溃疡。
肠血管活性肽 (vasoactive intestinal polypeptide,VIP) 由28个氨基酸残基组成，广泛分布于食道下部至直肠的消化道中，也存在于脑部，在胃肠道中的作用类似胰泌素，能抑制胃酸及胃蛋白酶原的分泌，有拮抗胃泌素和组胺的作用。VIP能松弛平滑肌，使腹部内脏动脉、冠状动脉及肺动脉等血管舒张，乃至引起血压下降。但它能增强心肌收缩力，使心输出量增加，由于腹部内脏动脉扩张，血流量增多，对进食后消化液的分泌、营养物质的吸收以及为消化管运动提供氧、水及电解质等具有重要意义。
抑胃肽 (gastric inhibitory polypeptide,GIP) 也是一个在十二指肠中找到的含43个氨基酸残基的多肽激素。GIP也有拮抗胃泌素和组胺对胃的作用，因此认为可用于治疗十二指肠溃疡。
胰泌素、肠血管活性肽和抑胃肽的结构与胰高糖素非常类似，而且需要完整的分子才能发挥其全部功能，所以有人把它们归入胰高糖素族。
尿抑胃素(urogastrone) 是从尿液中提取的一种糖多肽，有含52个和53个氨基酸残基二种。尿抑胃素有较强的抑制胃分泌作用，能明显地减少胃液量，降低胃酸浓度，对胃蛋白酶无影响。此外尚有促进溃疡创面愈合，促进上皮组织再生和血管增生等作用，所以认为是一个理想的治疗十二指肠溃疡的药物。对Zollinger-Ellison综合征有效。
血管活性血浆多肽 (vasoactive tissue hormones) 血管活性血浆多肽是指并非由特定的腺体分泌，而是由某些无生物活性的前体经酶解后释入血浆，并作用于平滑肌，产生血管活性的多肽激素。缓激肽和血管紧张素是二个重要的血浆多肽。
缓激肽 (bradykinin) 是由肝脏合成的激肽原经激肽释放酶降解而成。已知人体内有三种激肽： 缓激肽 (9肽)、胰激肽(kallidin,10肽)和蛋氨酰胰激肽(met-kall-idin,11肽)。它们都含有缓激肽的共同结构，所以也有类似的药理作用，其中以缓激肽的活性最强。缓激肽的生理活性是多方面的，除了能扩张末梢血管外，还能引起肿胀、疼痛、收缩平滑肌、增加毛细管通透性和兴奋交感中枢等作用。缓激肽的作用时间很短，仅0.3～0.4min。1965年从美洲方头蝮蛇的蛇毒中分离到多种多肽，能通过抑制激肽水解酶，增强缓激肽的活性。这些多肽被称为激肽加强因子 (bradykinin potentiating factor,BPF)。BPF对血管紧张素转化酶也有抑制作用。现已有合成的BPF在临床用于治疗高血压和慢性心力衰竭。
血管紧张素(angiotensin) 有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种，由肝脏合成的血管紧张素原，在血浆中被肾素水解成无生物活性的血管紧张素Ⅰ(AⅠ,10肽)。AⅠ在血管紧张素转化酶的作用下、游离出C-端的组-亮二肽，变成具有升压活性的血管紧张素Ⅱ (AⅡ,8肽)。AⅡ在血管紧张素酶A的作用下失去N-端的天冬氨酸，成为能促进醛固酮释放的血管紧张素Ⅲ(AⅢ,7肽)。因此，血管紧张素在肾素-血管紧张素-醛固酮系统引起的高血压症中起着重要作用。目前这方面的研究非常活跃。主要是寻找AⅠⅠ的拮抗剂和肾素-血管紧张素转化酶抑制剂，结果是令人满意的。