噻嗪类利尿药

噻嗪类是临床上广泛应用的具有中等强度的口服利尿药，其基本结构为7-磺酰胺基-1,2,4-苯骈噻二嗪-1,1-二氧化物。氯噻嗪是这类药中首先合成并经深入研究的一种，其它衍生物基本性能相似，剂量虽不同，但可达同样强度。主要区别在于作用时间长短不同。最常用的是双氢氯噻嗪。
其作用如下，主要作用部位是髓袢升支的皮质部及远曲小管前段。由于噻嗪类抑制髓袢升支段对Cl-和Na+的重吸收，致使管腔内渗透压增加，水的重吸收也随之减少，结果尿量及尿中Na+,Cl-排出增多。由于运输至远曲小管的Na+增多，从而可促进Na+-K+交换，致使尿K+排出增加。长期应用可引起低血钾。此外，噻嗪类对碳酸酐酶有轻度抑制作用，致使H+—Na+交换减少，尿中HCO-3排出有所增加。噻嗪类还可减少尿酸和Ca++的排出。
噻嗪类具有降压作用，其初期降压作用是由于Na⁺与Cl-的排出，使细胞外液及血管内容量减少，长期用药则可减少外周阻力，出现持续降压效果，这可能与直接血管扩张有关，部分地由于离子浓度改变和分布于血管壁离子减少，使血管平滑肌对高压刺激的反应性降低。另一可能是噻嗪类利尿药具有磷酸二酯酶抑制作用，使细胞内cAMP升高，改变膜的通透性或离子流出致使血管平滑肌松弛。
噻嗪类还有抗利尿作用，不论由于中枢性抗利尿激素(ADH)缺乏或肾脏对血循环的ADH不敏感的尿崩症均有效。其原因是由于本类药物减少远侧端收集管游离水生成；此外，由于利尿使血容量缩小，肾小球滤液在近侧肾小管重吸收增加，结果到达远侧肾单位与收集管的液体减少，以致降低游离水的损失。还认为本类利尿药引起低血钾而诱发ADH分泌增多。

噻嗪类口服易吸收，约1小时后出现明显利尿作用，4～6小时达高峰，除氯噻嗪作用较短外，其余均在15小时以上。目前常用的双氢氯噻嗪口服后1小时出现利尿，3～6小时达到高峰，持续12～18小时，降压作用于3～4日内显效，停药后药效持续一周以内。药物主要经小球过滤与近曲小管分泌以原形(约95%)经尿排泄。其半寿期平均为9小时(2～15小时)。在充血性心力衰竭和肾功能不全患者中，半寿期可延长。苄氟噻嗪、三氯噻嗪、环戊氯噻嗪等脂溶性高，其作用强，在肾小管易被重吸收，因而维持有效时间较长；而氯噻嗪水溶性高，在胃肠道吸收差，排泄又快，需用大剂量，故已被其它衍生物所取代。
临床用于各种原因所致的水肿，以心性水肿较好，是轻、中度心性水肿的首选利尿药。如与洋地黄合用则应注意补钾，以免引起洋地黄中毒。噻嗪类已广泛作为治疗高血压病药物。此外，还可用于尿崩症和特发性高尿钙伴有尿结石的治疗。
利尿用量： 除环戊氯噻嗪和三氯噻嗪用量较低外，一般口服一次25～50mg，一日2～3次。降压用量： 口服每次25mg，每日1～3次。临床也用苄氟噻嗪，利尿用量： 每次5～15mg，每日一次，维持量每日2.5～5.0mg。降压用量每次5mg，每日2～3次。
本类药物毒性较低，但长期应用可产生电解质紊乱，特别是低血钾症，出现全身无力，食欲不振、恶心、呕吐。严重肝病患者应慎用或禁用，以防诱发肝昏迷。此外，噻嗪类还可以引起高尿酸血症，这是由于噻嗪类与尿酸都是在近曲小管分泌，两药在排泄机制上发生竞争，因而尿酸排泄减少，出现高尿酸血症。对痛风患者则可引起痛风的发作或症状加重，停药后即可恢复。另外还可出现高血糖症，可能与直接抑制胰岛β细胞的功能、降低胰岛素水平有关。一般用药3～4日后出现，停药后常自行恢复。长期应用噻嗪类由于血容量降低，可使肾小球滤过率降低，往往能引起肾功能不全患者血中尿素氮增加及肾功衰竭，故禁用于严重肾功能不良患者。