内分泌与遗传

关于内分泌与遗传主要包括激素与基因的相互作用以及性分化两个方面。
1896年Pendred描述家族性的甲状腺功能减退症、甲状腺肿大和耳聋这一综合征，开始了以家系调查来研究内分泌遗传病。1959年Jacobs等发现Klinefelter综合征病人的核型是47,XXY。这标志着内分泌的遗传学研究深入到细胞水平。内分泌与遗传的另一个重要发展是从生物化学的角度予以研究。1969年Chase等发现甲状旁腺素(PTH)能使正常人尿中的cAMP增加，而对于一种内分泌遗传病——假性甲状旁腺功能减退症病人则尿中cAMP没有增加。这些发现推动了进一步研究内分泌遗传病的发病机理和激素作用的原理。1970年Brewer等确定了PTH的化学结构为由75个氨基酸所组成的一条直链多肽。蛋白质的生物合成是基因表达的结果。因此，内分泌学与遗传学结合起来，共同研究激素的遗传关系。七十年代以来，一些学者利用遗传学的研究方法，即分离出与该激素生物合成有关的mRNA，在一定的温度条件下，研究mRNA的转译和激素的生物合成。这些工作不但弄清楚了甲状旁腺素、甲状旁腺素原和前甲状旁腺素原的结构及其相互关系，而且对于基因的表达也加深了理解。对于遗传工程的探索也起了促进作用。
激素与基因的相互作用
基因决定蛋白质激素的生物合成 蛋白质激素是由多个氨基酸排列而成的多肽，其顺序是由基因的遗传密码决定的。例如，甲状旁腺主细胞在合成PTH的过程中，其染色体上遗传密码也是经过转录、转译和转译后修饰等过程而形成前甲状旁腺素原(Pre Pro PTH)。这是具有115个氨基酸的单链多肽。Pre Pro PTH转译后经过一次修饰，切除了NH2端的25个氨基酸而形成甲状旁腺素原(Pro PTH)。Pro PTH是具有90个氨基酸的多肽，再经过进一步修饰，切除了NH2端的6个氨基酸而形成PTH。PTH是具有84个氨基酸的单链多肽。在合成过程中，如发生错误，就形成遗传性内分泌疾病。例如，在假性特发性甲状旁腺功能减退症转译所成的PrePro PTH未被修饰，仍然保持为115个氨基酸，所以无活性。只有转译后经过两次修饰，形成84个氨基酸多肽的PTH，才有活性。
激素对基因表达的调控 血循环中的激素浓度很低(10^-12～10^-6M)，但作用显著而持久，这是因为激素作用于靶细胞的特异性酶，促进其合成或增强其作用。酶是基因表达的产物。酶的数量增加后，其作用持续一定时间，故激素的作用显著而持久。多肽激素和甾体（类固醇）激素两者的作用机理不同，分别说明如下：
(1) 多肽激素对基因表达的调控： 多肽激素 （如胰高血糖素等）首先作用于靶细胞细胞膜上的受体。受体有高度的特异性。没有这种受体，细胞就不会对激素发生反应。受体位于细胞膜的外侧，其外表与糖链结合形成糖蛋白，起识别作用，保证受体的特异性。腺苷酸环化酶相当于效应器，位于细胞膜的内侧，与受体相邻。
腺苷酸环化酶的激活： 受体与腺苷酸环化酶虽然位置相邻，但并不偶联，也无活性。当激素与受体结合时，激素-受体复合体向细胞内侧方向移动，与腺苷酸环化酶偶联，使后者激活。血液中激素的浓度越高，与靶细胞受体结合的激素分子越多，细胞产生的生物效应也就越大。激素在与受体发生作用后，激素经稀释或降解而消失，受体与腺苷酸环化酶又各自分离。
cAMP的产生： 腺苷酸环化酶激活后，催化三磷酸腺苷(ATP)使成为环腺苷酸(cAMP)。
以上步骤都是在细胞膜上和其附近胞质中进行的，是激素作用的第一个环节。由此产生的cAMP在细胞质内发挥作用，是激素作用的第二个环节。激素是联系内分泌腺与靶细胞的第一信使，cAMP是将激素-受体结合所激发的生理效应，从细胞膜传入细胞质内，引起一系列的酶促作用，从而起到第二信使的功能。
促进基因转录和转译： 这是多肽激素作用的第三个环节。胰高血糖素、胰岛素等激素可能属于这一类。cAMP和细胞质里的结合蛋白形成cAMP-结合蛋白的复合物，复合物进入细胞核内，以某种目前尚未确定的方式，促进有关基因的转录过程。也有人认为复合物可能与基因外的组蛋白结合，解除其阻抑作用，从而开动基因的转录作用，可是缺乏充分的证据(图1)。

图1 多肽激素对基因表达的调控

多肽激素除通过上述几个步骤，对靶细胞的基因调控，导致合成蛋白质或酶之外，还可能通过靶细胞的代谢产物，间接地调控另一种细胞的基因。例如：
❶生长激素本身并不直接促进生长，它首先作用于肝细胞，产生一种称为生长介素的多肽； 后者作用于全身细胞，促进生长。所以生长激素直接调控产生生长介素的基因，间接调控全身细胞合成各种蛋白质的基因。
❷甲状旁腺素(PTH)作用于肾脏，兴奋维生素D-1-羟化酶，促进1,25(OH)₂D₃形成。1,25(OH)₂D₃是具有活性的维生素D的衍生物，属于甾类激素。它进入肠粘膜细胞内，引起指导生物合成钙转运蛋白的DNA的转录，形成相应的mRNA，从而钙转运蛋白增加，促进肠粘膜吸收钙离子。
❸PTH直接或间接地作用于骨、肠、肾三种器官，使血钙升高，高血钙反过来作用于甲状旁腺主细胞，影响指导PTH生物合成的基因的转译过程。从而减少PTH的合成。这种负反馈作用在内分泌腺中是一种普遍现象，其本质仍属于基因表达的调控。
(2) 甾体激素对基因表达的调控： 甾体激素(雌激素，孕激素等)由于弥散作用进入靶细胞(阴道、子宫、输卵管等组织)，与细胞质内的一种特异受体蛋白质结合成为激素-蛋白复合体，受体蛋白使甾体激素发挥特异作用。激素蛋白复合体转运到细胞核内，与基因的接受部位结合后，基因的效应部位发挥作用，DNA双链得以松解，并且RNA聚合酶与操纵基因接触，从而导致结构基因开始DNA的转录。最后，新的蛋白质形成并发挥其生理作用，表现为激素的功能(图2)。

图2 甾类激素对基因表达的调控

性分化与遗传
性染色体在性分化中的作用 (1)性分化的四个阶段：
❶性腺的分化： 在胚胎的第4周出现性腺嵴，发展成为未分化的性腺。未分化性腺分为皮质和髓质。男性的未分化性腺发育稍早稍快，于第7～8周未分化性腺的髓质出现曲细精管和支柱细胞，皮质萎缩。于第12周出现睾丸间质细胞。女性的未分化性腺发育较迟，于第12周皮质开始向卵巢发展，其髓质萎缩消失。
❷内生殖器官和生殖管的发育： 在胚胎早期，两侧有原始生殖管道（中肾导管和副中肾导管），男胚于第12周，中肾导管开始发展为附睾管、输精管、精囊腺和射精管，其副中肾导管萎缩。女胚的副中肾导管向尾端延伸，在中线融合，成为输卵管、子宫和阴道的上1/3部分，其中肾导管萎缩。
❸外生殖器的分化： 胚胎于第6周有未分化的原始外生殖器，到第7～8周，向男性或女性方向发育。第10周外生殖器性别已可辨认，在第16周分化完成。在睾丸的几种分泌物作用下决定着性分化的方向和变化。其作用的时间是有一定的，过了这一时间就不起作用了。性分化的过程是不可逆的。胚胎睾丸对于雄性分化起三方面的作用： 使中肾导管保存下来并使之发育； 抑制副中肾导管的发育； 引起外生殖器雄性化，即阴茎的生长和两侧外生殖器中线融合等。这些作用是由胚胎睾丸分泌副中肾导管抑制激素和睾酮二种物质实现的。副中肾导管抑制激素(MIH)是支柱细胞所分泌的一种蛋白质，它足以使副中肾导管完全萎缩。对于中肾导管的发育是必需的，但作用还不充分。睾酮是由间质细胞分泌的激素，经与α-还原酶还原成为双氢睾酮才能加强活性，它使中肾导管更充分地发育，又是引起外生殖器雄性化的唯一物质。
❹青春发育期： 是性分化的第四个阶段。此时垂体-性腺轴进一步发育成熟，性腺分泌充足的激素，导致第二性征进一步发育，性功能得以完善。青春发育期来临的时间与月经的开始等内分泌活动均与遗传有关。
(2) 性染色体与正常性分化： 睾丸的存在使个体的内外生殖器官向男性分化；没有睾丸的存在，无论是有卵巢的性腺发育不全症(Turner综合征)或无性腺症，其内、外生殖器均向女性分化。所以睾丸在性分化的过程中起决定性作用。
原始性腺可以向睾丸或卵巢这两个方向之一发展，性染色体决定其分化方向。具有46,XY核型者成为正常男性。具有45,X者成为性腺发育不全症，此种病人既无睾丸也无卵巢，只有由结缔组织构成的条索状性腺。比较这两种情况，就知道，或者是Y，或者是X和Y的相互作用，促使原始性腺分化成为睾丸。简言之，Y染色体决定睾丸的存在，Y染色体携带决定男性性别的基因。在Y上决定男性的基因数目尚不完全清楚，因鉴于Y的部分缺失可引起不完全的男性分化，故知必然有几个决定性别的基因位点。这些基因或者位于Y短臂靠近着丝粒处，或者位于长臂近着丝粒处。虽然Y染色体决定原始性腺向睾丸发育是一确定的事实，但机理尚未清楚。可以假定Y染色体存在，产生诱导物。后者促使原始性腺向睾丸发育。睾丸发育后产生MIH和雄激素。MIH和雄激素协同作用，使生殖管道（中肾导管）向输精管的方向分化。睾丸产生的雄激素又促使外生殖器官和第二性征向男性型发育，并且也促使睾丸发育。由此看来，男性细胞核型，诱导物的产生，睾丸的分化，雄激素的形成和效应，最终决定于性染色体上的遗传物质。
要分化成为一个正常卵巢，2条完整的X染色体的存在是必要的。在45,X综合征，具有无功能的条索状性腺。比较X染色体长臂缺失、短臂缺失、短臂等臂染色体和45,X等的情况有如下的结论：两个X染色体的全部基因都存在才能使卵巢正常发育。X染色体的短臂携有防止发生矮身材和蹼颈等身体异常的基因。
由于女性核型是46,XX，没有Y染色体，故没有产生睾丸的诱导物，原始性腺遂向卵巢分化。卵巢产生雌激素，在MIH缺乏的情况下使副中肾导管发育为输卵管、子宫等。卵巢产生的雌激素又促使外生殖器官和第二性征向女性型发育。由此看来，女性卵巢的分化，雌激素的形成和效应，最后也取决于细胞核内的遗传物质。
(3) 性染色体畸变与性激素异常病： 既然性染色体决定性腺的功能，因此性染色体畸变往往引起性腺功能异常。例如47,XXY型睾丸曲细精管发育不全症(Klinefelter综合征)是由于生殖细胞减数分裂时发生不分开的结果。40%的患者其多余的X染色体来自父亲，60%患者其多余的X染色体来自母亲。在后者中5/6是在第一次减数分裂时发生不分开，1/6是在第二次减数分裂时不分开。由于患者较正常男人多了一个X染色体，其睾丸发育不全，一方面睾丸曲细精管发育不全，睾丸小而硬，不产生精子，故无生育力； 另一方面睾丸间质细胞也可能增生。但其病变较轻，可能由于曲细精管萎缩，造成间质细胞相对增多。本病患者的17-羟-黄体酮增高，是一个特点。17羟-黄体酮经17、20-分子分解酶的作用合成雄烯二酮，后者经17-酮类固醇还原酶的作用而转变为睾酮。这是雄激素形成的主要途径。本病的性染色体畸变影响了这一雄激素形成过程，17-羟-黄体酮增高，睾酮减少。不过，睾酮合成障碍的程度在每个患者并不一致，故血浆睾酮正常或减低。本病患者睾丸内的雄激素多转变为雌激素，故雌激素的产生与排出率均较高。血循环中雌激素与雄激素的比例异常导致男子乳房发育、少须、音调较高等女性化现象。注射绒毛膜促性腺激素后，雄激素的排出虽增加，但不如正常人那样显著。以上说明多余的X染色体影响了睾丸性激素的生物合成。就临床症状来看，在多个X与Y的组合中，X越多则前述症状越重。
45,X型性腺发育不全症(Turner综合征)患者的一条X染色体或完全丢失，或其长臂或短臂丢失一部分。由于X染色体异常，原始性腺不分化，呈条索状，无功能。由于雌激素不足，生殖管道和外生殖器发育欠佳。患者有原发性闭经和不孕。
常染色体畸变也可引致内分泌疾病。例如： 染色体6号和9号易位，18号长臂或短臂缺失或环形，以及21号三体综合征可有甲状腺功能减退症。dup 2p、del 4p、dup4q、dup 9、dup 9q、dup 10p、dup 11p、dup 13、del13q、dup 14q、dup 15q、dup 18、del 18q、dup 21和del 21q均有隐睾(dup指重复，del指缺失，数字指染色体编号，p指短臂，q指长臂)。
基因突变与性激素异常病
(1) 常染色体隐性遗传： 例如先天性肾上腺皮质增生症是由于基因突变，导致肾上腺皮质激素生物合成所需要酶的缺乏。最常见的是21羟化酶缺乏。由于此酶缺乏，皮质醇及醛固酮生物合成不足。皮质醇不足，导致ACTH分泌增多，肾上腺皮质增生，使皮质醇及醛固酮有一定程度的代偿，如代偿完善则无皮质醇及醛固酮缺乏的临床表现，若代偿不足则发生肾上腺皮质功能减退症，雄激素的生物合成不需要21羟化醇的作用。因此增生的肾上腺皮质产生大量的雄性激素，导致女性患者男性化和男性患者巨大生殖器畸形。另一种常见的类型是11羟化酶缺乏，导致皮质醇减少、去氧皮质酮增加和雄激素增多；病人除有雄性化之外尚有高血压和低血钾的表现。控制肾上腺皮质激素所需酶的基因位点有6～7个，每一种基因位点的突变都造成某一特种酶的缺陷。从而引起不同的肾上腺皮质激素的缺陷。形成各种临床类型（见表）。

先天性肾上腺皮质增生症的类型

酶的类型	男	女	血压	血浆 皮质醇	其他类固醇
胆固醇分 子分解酶	假两性畸 形具有女 性外生殖 器	正常外生 殖器	失盐低 血压	减少	血浆和尿C-21与 C-19类固醇减少
3-β-羟类 固醇脱氢 酶	假两性畸 形，雄性 分化不完 全	改变轻微	失盐低 血压	减少	尿17-酮增加，去 氢异雄酮、雄酮、 原胆醇酮增加
17-羟化 酶	女性化， 性发育不 良	性发育不 良	潴钠， 高血压， 低血钾		黄体酮、孕二醇、 去氧皮质酮增加； 雄激素、雌激素减 少
21-羟化 酶		假两性畸 形 ❶单 纯男性化 （最常见） ❷严重男 性化伴有 失盐	高血压	减少	17-酮、孕二醇增 加；醛固酮不足或 正常
11-β-羟 化酶	性早熟 （睾丸小）	假两性畸 形，男性 化继续发 展	高血压	减少	11-去氧皮质醇、 去氧皮质酮、17- 酮增加

(2) 常染色体显性遗传： 例如家族性性早熟病人的下丘脑过早分泌促性腺激素释放激素，导致垂体分泌促性腺激素，从而性腺过早发育，性激素增多，遂发生性早熟。
(3) X连锁隐性遗传： 例如完全性睾丸女性化(TFS)由于基因突变，细胞质内的双氢睾酮结合蛋白缺乏。在正常情况下，睾酮转变为具有更强的生理作用的双氢睾酮后，须与靶细胞胞质里的双氢睾酮结合蛋白结合，然后被运送至靶细胞的胞核内发挥生理作用。本病男性患者靶细胞胞质里缺乏结合蛋白，所以其睾丸虽能产生正常量的睾酮，但睾酮不能发挥作用。体内产生的雌激素则使患者很明显地女性化： 外生殖器呈女性型，乳房发育良好。