人工血液
人工血液是指具有氧和排出二氧化碳等血液主要功能,输入体内在一定时间内能部分或全部代替人体血液的液体。
人工血液的研究已有五十余年的历史,主要途径有人工合成血红蛋白、天然血红蛋白和无基质血红蛋白的利用及全氟碳化合物等。无基质血红蛋白溶液虽曾有个别国家少量用于临床,但由于在血管内存留时间过短以及血源等问题尚未解决,至今仍处于实验阶段。人工血红蛋白合成及天然血红蛋白的微囊化(人工红细胞)均未获得成功。Clark (1966,美)发现,小白鼠浸入高溶氧性全氟碳化物液体中进行长时间液体呼吸后仍能活存下来,从此全氟碳人工血液的研究进展很快。Sloviter用全氟碳化物乳剂进行大鼠脑灌流以维持正常脑电活动,发现与全血无异(1967)。Geyer用全氟碳化物乳剂成功地置换了大鼠的全部血液,首先创造了无血大鼠(1968)。日本已制成Fluosol-DA,经人体试验后用于临床(1979)。中国从七十年代开始研究全氟碳人工血液,并于1980年开始应用于临床。
氟碳人工血液 全氟碳化物为化学和生物惰性物质,具有高气溶性,在血管内借氧和二氧化碳分压的高低进行弥散,因而可起到携氧和排出二氧化碳的作用。目前研究较多,而已应用于临床的有全氟三丁胺、全氟萘烷和全氟三丙胺等。由于其比重约为水的二倍,不溶于水,因此必须乳化制成亲水的乳剂。目前所用的乳化剂有PLF-68(聚氧乙烯和聚氧丙烯的聚合物,分子量11,000左右)、卵磷脂和甘油等。经高压匀化或高能量超声波处理分散成直径为0.1~0.2μm的乳剂; 然后加入适量的葡萄糖、电解质和羟乙基淀粉等,调节pH和渗透压使之与人体血液相近。使用20W/V%的全氟碳化物乳剂,在吸入FiO2=0.5-0.6的氧的情况下,可以满足机体氧的基本需要,同时可使二氧化碳顺利地排出体外。
(1) 潴留和排泄:全氟碳化物乳剂虽为生物惰性物质,但对机体仍然是一种异物,进入人体后终将被单核巨噬系统所吞噬而蓄积于肝、脾、淋巴结、骨髓和肺等组织中。全氟碳化物的排泄大部分随呼气从肺中排出,其次经皮肤,极少量经胆汁、消化道而排出体外。由于排泄和脏器内的蓄积,全氟碳化物乳剂在血流中逐渐减少。原则上全氟碳化物乳剂在血流中停留的时间越长越好。实验表明全氟碳化物乳剂颗粒微细的比颗粒粗大的在血中停留的时间长。此外,也与剂量有关。据报道,给予Fluosol-D-A 10ml/kg时,在血流中的半减期为7.5小时,而给予30ml/kg时则可长达22小时。体内蓄积时间(有一半排出体外),全氟三丁胺乳剂为895.2天,全氟萘烷为7.2天,全氟三丙胺为64.7天。据报道用Fluosol-DA给猴子进行全血交换后4个月,体内潴留量已极少。
(2) 对机体的影响:小鼠急性毒性试验表明,全氟碳化物乳剂的急性毒性与乳剂颗粒大小密切有关。乳剂颗粒直径为0.4μm以上者占25%时,则LD50值为11.5g/kg,如乳剂颗粒直径都<0.4μm者,LD50值为30g/kg左右。静脉输注全氟碳化物乳剂由于被单核巨噬系统所吞噬,因此单核巨噬系统功能会有一过性抑制。实验及临床应用表明,在静脉输注全氟碳化物乳剂后,未发现感染的易感性增高,但发现血液中补体(C3、CH50)等可出现暂时性下降。也曾发现静脉输注全氟碳化物乳剂后血清转氨酶有一过性增高。对呼吸、循环、造血、内分泌系统的功能均未见明显异常。致癌、致畸及致突变试验结果均为阴性。
给狗输注全氟碳化物乳剂时,即使少量也可引起血压剧降,经20分钟到一小时左右可逐渐恢复。这种过敏反应在个别猴子身上也曾发现过。个别报道在临床应用中也曾出现输注后血压下降。因此,输注前应备有充分的对抗措施。
(3) 临床应用: 1987年联邦德国首先对七例严重颅脑
损伤、去皮层状态的患者输注Fluosol-DA,发现无副作用。日本、美国、中国等国家均已开展了临床应用。
(4) 目前临床应用的适应证与禁忌证:
❶外伤或手术以及其他原因引起的大量失血时的抢救。由于不需要血型配伍就可以使用,因而简化了紧急处理,争取了紧急复苏的时间;
❷择期性手术时应用以代替部分或全部人体血液,可节约或避免输血,避免了血型配错和血清性肝炎;
❸脏器移植,特别可用于肾移植时的肾灌流保存;
❹脑血栓或蛛网膜下腔出血后出现的脑血管痉挛引起的脑循环功能不全,输注后可改善脑循环,减轻脑损害;
❺抢救一氧化碳中毒。既使血液中有一氧化碳存在,血液中的全氟碳化物乳剂仍能运送氧和排出二氧化碳,从而防止或改善中毒引起的生命器官缺氧。此外还可用于体外循环的充填液以代替血液; 提高肿瘤化疗与放疗的治疗效果,以及用于冠状动脉造影时减轻造影剂的副作用等。全氟碳化物乳剂输注的禁忌证除肺功能不全、明显的肝、肾功能不全外,过敏体质、慢性贫血、妊娠初期等也不应输注。对某些自身免疫性溶血性贫血患者也不予输注为宜。
氟碳人工血液的研究和应用不仅有迫切的现实意义,对生物医学领域的一些基础研究也很有价值,如细胞培养、免疫功能、骨髓造血功能、肿瘤治疗、循环生理、血液流变学等领域中的使用正在受到重视。新的人工血液品种正在陆续筛选中,期望不久的将来会出现稳定性好,在血液中停留时间长,在组织中潴留时间短,副作用少的新的全氟碳化物乳剂。