根据各期梅毒的临床表现，需与下列疾病相鉴别：
软下疳：一期梅毒的硬下疳，尤其是多发性硬下疳应注意与软下疳鉴别。软下疳溃疡的边缘多不规则，脓性分泌物较多、恶臭、质地软、疼痛。暗视野显微镜检查无梅毒螺旋体出现。
玫瑰糠疹：有时二期梅毒的皮疹与玫瑰糠疹相似，但后者一般有痒感，而且皮疹边缘清楚，长轴与皮纹平行，尤其具有特征的是掌跖部位的皮肤不受累。
银屑病：有些二期梅毒皮疹类似于银屑病，尤其点滴状银屑病。但银屑病患者有皮肤瘙痒，皮疹表面鳞屑脱落明显，基底部潮红浸润，可出现薄膜现象和同型反应，通常分布对称，病程反复。