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西汉神爵二年(前60)置，治乌垒城(今新疆轮台东)。
辖西域地区诸国，范围约当今敦煌以西、巴尔喀什湖以南、帕米尔以东、昆仑山以北之间。时有变化，初辖三十六国，后增至五十国。
王莽时西域不通，都护府废。
东汉时曾两次复置，治龟兹它乾城(今新疆新和西南大望库木旧城)。
后凉一度复置，称大都护，治高昌(今新疆吐鲁番东南)。
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