麻醉与肝脏

肝脏是人体最大的器官，具有多种功能，与蛋白质、碳水化合物、脂肪、胆盐和胆固醇等代谢密切相关。几乎所有麻醉药在肝内代谢解毒，其中许多麻醉药可不同程度地影响肝功能与肝血流量。肝硬化病人对麻醉药的生物转化能力低下，直接影响其药物代谢动力学。
人体肝脏由许多有中心静脉的肝小叶构成，肝小叶内含有肝细胞与枯否氏细胞。肝细胞为肝脏的实质性细胞，是人体内最多能的一种细胞，它具有分泌、合成、分解、储存和解毒功能。在电镜下，肝细胞的大小为20～25μm，含有细胞核和细胞质。细胞质内有线粒体、核糖体及粗糙型内质网和平滑型内质网、高尔基复合体、溶酶体、微体及包涵物等。在细胞质中还有复杂功能的多种细胞器，重要的有三类。
❶担负代谢功能的细胞器：主要为粗糙型内质网，平滑型内质网和高尔基复合体。肝脏的解毒作用经多种途径实现，主要由平滑型内质网担负。现知它还含有丰富的氧化酶系统，如NADPH-细胞色素C、还原酶和细胞色素P450等，尤以后者最重要。许多有害物质、代谢产物及药物等，经混合功能氧化酶系统作用后或解毒，或转化为易于排泄的水溶性物质。高尔基复合体参与肝细胞的分泌活动。由粗糙型内质网合成的蛋白质，经平滑型内质网到达高尔基复合体，加工后形成脂蛋白和糖蛋白，再由血窦分泌出细胞外。
❷产生能量的细胞器：主要为线粒体，直径约1～3μm，结构复杂，具有各种的生化要素，担负氧化磷酸化功用，是肝细胞内生物氧化产生能量的主要机构。线粒体产生ATP是依体内能量的需要所决定的。与氧化磷酸化有关的酶系主要存在于线粒体内膜中，与三羧酸循环有关的可溶性酶，多溶于线粒体内基质中。线粒体为肝细胞内极为敏感的一种细胞器，在一些病理过程中，如中毒、感染和药物反应等，很快累及线粒体，其变化也较显著。
❸担负清除作用的细胞器：主要为溶酶体，内含有水解酶甚多，担负消化分解各种内源性或外源性物质，最后成为可溶性和可弥散的分子，透过溶酶体膜在细胞质内继续代谢，被再利用或改变成废物排出体外。溶酶体不仅为肝细胞内精细的消化器官，而且还可裂解已被损坏的细胞器，保持肝细胞的完整。肝细胞内的胆色素代谢，胆汁形成、尿素合成、解毒等过程均与溶酶体的消化分解作用密切相关。当发生病毒性肝炎，胆汁郁滞、药物中毒和缺氧等情况，肝细胞内溶酶体均见增加。通过氧化、甲基化和结合等方式进行解毒作用，并经过转化作用增加其水溶性，以利于排除。药物在血浆中的消除率与肝细胞中药物转化酶的含量、酶诱导剂的使用以及肝细胞的损害程度有密切关系。药物在血浆中的半寿期可反映药物在体内的代谢情况。肝脏的血液供应70%来自门静脉，30%来自肝动脉。肝血流量与灌流压成正比，与血管阻力成反比。在静息下肝脏的血液供应量约占心排血量的25%，肌肉运动可使肝血流量减少，进食后肝血流量与肠系膜静脉血流量增加。麻醉与手术都可影响肝血流量，其机理各有不同，可因心肌抑制使心输出量下降，或因交感神经兴奋增强血管收缩及内脏神经反射等使肝血流量下降。其它因素还有血容量降低，缺氧和二氧化碳蓄积、间歇正压通气以及肝胆疾病等。麻醉药中环丙烷使肝血流量降低是由于交感神经兴奋，使内脏血管收缩阻力增加。氟烷可降低心输出量，以致内脏血灌流压下降，结果肝血流量减少。氧化亚氮-氧麻醉下进行过度换气，肝血流量明显降低，乃因内脏血管收缩所致，反之，如有通气不足，也可因低氧血症而使肝血流量降低。蛛网膜下腔阻滞和硬膜外阻滞下，用BSP试验和微量放射性元素示踪的研究可表明肝血流量减少和动脉均压的降低成正比，而内脏血管阻力却无变化。
肝脏对药物的代谢 大多数麻醉药主要在肝脏进行中间代谢，凡属脂溶性化合物，须经肝细胞进行氧化还原或水解后转化为水溶性代谢产物再排出体外。肌松药虽为水溶性化合物，可不经肝脏代谢，大部分从肾脏排出。一般药物（包括麻醉药）在肝脏中的代谢分为三个步骤：
❶摄取过程：麻醉药进入体内后，在循环中以游离的或与蛋白结合的形式存在。如与白蛋白结合，则在进入肝细胞前先与载体蛋白脱离，以扩散的方式通过细胞膜进入肝细胞内。例如肝细胞对利多卡因及心得安的摄取率较高，而对安替匹林的摄取率则较低；前者受肝血流变化的影响，后者受苯巴比妥类药物影响。
❷代谢过程：药物在肝细胞内的转化主要依赖药物代谢酶，即内质网中的微粒体酶系和胞浆中辅酶的功能。转化过程分两步完成，第一步为药物的氧化、还原和水解反应，其中氧化反应是药物代谢的重要反应。第二步为结合反应，如葡萄糖醛酸、硫酸脂等结合反应及乙酰化反应。
❸排泄过程：药物从胆汁或从尿中排泄主要取决于药物的分子量、化学结构和极化等理化特性，分子量约大于300者和极化程度高的化合物容易从胆道排泄。药物从胆道排泄是通过自动载体机制，因而有时胆汁中药物浓度高于血浆浓度。此外，肝肠循环也影响药物排出体外，因从胆汁排泄的多数为结合形式的药物。有的药物在生物转化过程中与内源性物质如胆红素和胆盐产生竞争而影响其排泄。有的药物水解后可被再吸收产生蓄积作用，例如氯丙嗪和巴比妥盐或吗啡类药合用时，可使作用加强，排除延缓。
麻醉药对肝脏的影响 有些麻醉药对肝脏产生一定程度的影响，属于过敏性或胆汁郁滞性，真正具有肝毒性的麻醉药为数极少。多数麻醉药对肝脏无不良影响，或仅有一过性的影响，停药后即可恢复。
氯仿是肝毒性最严重的麻醉药，能产生肝细胞中毒性损害。乙醚对肝功能有明显抑制，主要由于交感肾上腺系统的活动增强，使糖元分解，血糖升高，导致肝糖元储备减少。氟烷麻醉引起肝炎和肝坏死等并发症的报道，经过多年临床大量应用，观察和研究的结果也不一致。氟烷肝炎发生的机理至今仍不明了，故氟烷的毒性尚未肯定，有待进一步探讨。应用甲氧氟烷也有发生黄疸性肝炎的报道，卤属麻醉药之间可能存有交叉反应，但远不如氟烷多见。安氟醚对肝功能的影响甚小，即便2～3次重复应用，术后1～3天肝功能试验也在正常范围内，未见肝细胞毒性的表现。大量应用氯丙嗪的病例，少数可发生阻塞性黄疸，其临床表现与胆道梗阻近似，可能是由于胆汁流动力减弱，微胆管通透性增加，蛋白分子渗入胆汁使其粘度增加，致使胆汁郁滞而发生。已有肝疾患的病人，避免应用为宜。
其它因素对肝功能的影响 其它因素如低蛋白、营养不良、显著低血压、缺氧及二氧化碳蓄积等均可影响肝功能，其中以缺氧对肝脏的危害最大。肝脏循环的氧供应部分来自肝动脉，其输入血量虽不多，但其压力较高(120mmHg)，血中含氧量多，氧分压为85～100mmHg，供给肝脏的氧占相当比例。门静脉压力低，氧分压随消化状态而有较大幅度的波动，氧供有多有少。当机体缺氧时，肝脏的供氧量仅为正常的35%，当血循环缓慢时，氧饱和度更低。肝脏缺氧也可由于心输出量降低(休克、失血及心力衰竭)、全身性低氧血症、肝脏代谢需要增加（甲状腺功能亢进症）或肝门脉血管栓塞等情况所造成。肝脏病对药物代谢的影响 各种慢性和急性肝病、胆道梗阻和肝血流改变、肝细胞受损害等，均可使药物的代谢、肝脏的合成及排泄等功能发生紊乱。此外，镇静药、安眠药、低蛋白血症及体液分布的改变等均可影响药物在体内的生物转化过程，对脂溶性麻醉药吸收不良，排除延缓。肝病时，肝细胞对药物的摄取受影响，如肝硬变时，由于肝血流减少，静注利多卡因后其血浆消除率比正常延长2～3倍。药物在血浆中的清除率还与肝细胞中药物转化酶的含量，酶诱导剂的使用及肝细胞损害程度密切有关。各种麻醉药在血浆中的半寿期可反映药物在体内的代谢情况。
药物的作用效果取决于体液的药物浓度和受体分子状态，肝病时受体的敏感性发生改变，对镇静镇痛药如巴比妥盐及吗啡类药耐受性较差，易引起毒性反应。肝病患者使用氯丙嗪或吗啡后可诱发肝性昏迷，可能还与中枢神经系统药物受体的敏感性改变有关。肝病时用小量安定(5mg)，药物代谢不受影响，如剂量加大，则其半寿期至少延长一倍，廓清率减少1/2。正常人应用芬太尼的半寿期约180分钟，肝病患者如用量大时，半寿期可延长4～5倍。静脉麻醉药（包括非巴比妥类药）大多在肝脏内代谢，肝病时血浆白蛋白降低，硫喷妥钠与白蛋白的结合将减少，而其麻醉作用则增强。安泰酮在肝病时应用也将使代谢减慢。氯胺酮在肝内经N-去甲基化作用后失去活性，其半寿期约150分钟，但其麻醉效能却短暂，因为氯胺酮麻醉后出现的幻梦及谵语等副作用可能与其代谢产物排除缓慢有关。肌松药在肝病应用时的药代动力学研究，提示非去极化类水溶性药物排泄正常，大部以原形由肾脏排出。在胆结石或恶性肿瘤造成胆道梗阻病例中应用潘侃朗宁，血浆中药物半寿期较正常人延长一倍(自133分钟延长至270分钟)，肌张力恢复时间仅为正常的5%，延长了70～114分钟。肝硬化病人进行门腔分流手术时应用潘侃朗宁，其分布半寿期与排泄时间均延长一倍，但在无腹水肝硬化病人，潘侃朗宁的排除未见明显延长。临床上也曾发现肝硬化病人对右旋管箭毒与潘侃朗宁有一种异常的耐药性，注药后10分钟才产生肌松作用，并须用较大的剂量方可获得完善的肌肉松弛，以后的排泄和肌张力的恢复也延迟。血浆中药物浓度与临床效应不一致，可能是由于肝硬化病人血浆中γ-球蛋白浓度增加，肌松药容易与之结合，因而肌松药药效相对降低。
肝疾患病人的麻醉 手术前首先要了解肝疾患性质及肝功受损程度，对病人进行全面检查，作肝功试验和肝储备能力测定（见表）。

病人肝储备不同等级的表现

临床症象与实验室检查项目	A级	B级	C级
血清胆红素(μm·L-1) 血浆白蛋白(g·L-1) 腹水 意识障碍 营养状态 手术危险性	40 35 无 无 好 小	40～50 30～35 易控制 轻 尚好 中	50 30 不易控制 昏迷前期 不良伴消瘦 大

慢性肝病属于A级者，无论何种手术的麻醉危险性均不大，如属B级或C级者则麻醉危险性较大。
麻醉的选择原则： 在肝功能不正常的病人以选用药物代谢快且不引起肝毒性的麻醉药和麻醉方法为原则。对术前肝功接近正常者的各种手术，常用的麻醉药和方法影响不大。国内选用连续硬膜外神经阻滞最多，效果也较好。全身麻醉采取气管内插管吸入麻醉 （避免重复应用氟烷）或静脉复合麻醉均可。病人血浆胆碱酯酶减少，避免琥珀胆碱用量过大。麻醉诱导与维持多数用硫喷妥钠加琥珀胆碱快速诱导插管，继以氧化亚氮-氧-安氟醚维持麻醉，再加用非去极化肌松药进行控制呼吸。新非去极化肌松药 (Faradinium)的作用较潘侃朗宁和管箭毒快而短暂，代谢与排泄均快，其分解代谢产物从尿中排出量仅为注射量的1%以下。静脉复合麻醉近年来常用γ-羟基丁酸钠及安泰酮等，对肝功的影响不大，均可与镇痛药、肌松药等复合应用，但镇痛药的用量酌减。神经安定药中氟哌啶有良好镇静作用而不影响意识，用于肝硬化病人未见不良影响。安定镇痛合剂(Innovar)与安氟醚复合应用可能是此类病人较适宜的麻醉方法。术中监测，充分氧供和呼吸管理等都十分重要。
阻塞性黄疸病人，胆汁色素沉积增加，肝细胞对麻醉药的生物降解延缓，排泄发生障碍，用药宜慎重。麻醉时应注意以下几点：黄疸病人多数凝血酶元时间延长，术中可能发生凝血障碍，有出血倾向，术前及术中给予维生素K，必要时输入血浆或全血。如胆红素大于140μm·L-1时，术后发生肾功能衰竭和感染的危险性增加，可能由于内毒素血症和肾血流降低或肾血管内凝血所致。手术前、中、后进行输液、抗生素及利尿药治疗，留置导尿管观察尿量，使尿量达到50ml/h为宜。术前详问既往麻醉史，预先确知有无应用氟烷的禁忌。
肝外伤病人伴有急性出血，首先应作积极的输血补液，处理休克，纠正酸碱失衡。术中可能遇到因下腔静脉开放时发生气栓的意外，大量输血引起体温下降及凝血障碍等的并发症。
麻醉与手术后出现黄疸常是肝功能障碍的主要表现之一，在重大手术后，也常见单有胆红素升高，主要由输血、组织损伤及感染等原因引起，可使原有的肝病趋向恶化。转氨酶升高也多见，可能由于手术操作创伤，低氧血症所致。麻醉中或术后近期发生肝缺氧，可致严重的肝功能损害。