青霉素类抗生素penicillins antibiotic

系最重要的一类抗生素。此类抗生素基本结构相同，但又各具特点，可分为5类：青霉素G，为天然青霉素，对革兰阳性、阴性细菌均有杀灭作用，易引起过敏，并易产生耐药性；口服不耐酶青霉素，主要为青霉素V，对酸稳定，能口服，抗菌谱与青霉素G同，对青霉素酶不稳定；耐青霉素酶青霉素，包括乙氧荼青霉素，苯唑类青霉素，耐青霉素酶，用于耐药的金葡菌感染；广谱青霉素，抗菌谱广，此类包括氨苄青霉素、羧苄青霉素、磺基青霉素等；抗阴性杆菌青霉素，包括氮䓬脒青霉素、甲氧羧噻青霉素等。

青霉素类抗生素

青霉素类抗生素系指分子中含有青霉烷(penam)的抗生素，属于β-内酰胺类抗生素。是发现最早的抗细菌抗生素，由于半合成工作的成功，使这类抗生素近年来有很大发展，出现很多临床有效的新品种。1929年Flem-ing首先发现青霉素，四十年代完成了分离、精制与化学结构测定并肯定了疗效。当时所用的产生菌是Penicil-lium notatum，产量极低，仅有1～2U/ml。经过大量筛选与选育，得到了高产菌株Penicillium chrysogenum的变株Q175，并由表面培养改为深层发酵，使青霉素的产量迅速上升。现在工业上使用的菌株产量都在每毫升数万单位以上。青霉素类抗生素按其来源，分为天然青霉素、生物合成青霉素、全合成青霉素与半合成青霉素。
天然青霉素 早年的青霉素发酵液中，至少含有五种不同的青霉素(见表1)，其中苄青霉素(青霉素G)的含量最高，疗效最好。青霉素K的抗菌活性虽高，但不稳定，无实用价值。青霉素的主核6-氨基青霉烷酸对革兰阳性与阴性菌有微弱的作用，可由青霉素的产生菌及翅孢壳属 (Emericellopsis mi nima)等产生。头孢霉属(Cephalosporium)、拟青霉属 (Paecilomyces) 与链霉菌属(Streptomyces)等可产生青霉素N，又称为头孢菌素N(cephalosporin N)或共霉素B(synnematin B)，其侧链为D-α-氨基己二酸，对革兰阳性菌的作用比苄青霉素低，但抗革兰阴性菌的作用较强。1962年由Penicilliu-m chrysogenum培养液中又分离出具有L-α-氨基己二酸侧链的异青霉素N。此外，还从Aspergillus flavus培养液中提取出3-戊烯青霉素(3-pentenylpenicillin)又称曲霉酸(aspergillic acid)或黄色杀菌素(flavacidin)。在天然青霉素中只有苄青霉素已广泛应用，在临床医学上仍占有极重要地位。

表1 天然青霉素

生物合成青霉素 青霉素的生物合成，早有大量研究，但直到七十年代中期才确认苄青霉素是由L-α-氨基己二酸、L-半胱氨酸与L-缬氨酸所形成的δ-(L-α-氨基己二酰)-L-半胱氨酰-D-缬氨酸(LLD-三肽)发生四氢噻唑环化，生成异青霉素N，再经转酰反应而形成苄青霉素。至于6-氨基青霉烷酸究竟是异青霉素N向青霉素转变的中间体，还是青霉素于发酵中在酰化酶作用下使酰胺键裂解而形成的，迄今尚无定论。
全合成青霉素 在青霉素化学研究初期，Vigenaud等确认D-青霉胺与2-苄基-4-甲氧甲烯基-5-恶唑酮的缩合产物中，含有极微量的苄青霉素，1957年Sheehan用二环己碳二亚胺使D-α-苯氧甲基青霉噻唑酸发生β内酰胺环化，完成了青霉素的全合成。
半合成青霉素 自50年代末期提炼出6-氨基青霉烷酸后，合成出数以万计的半合成青霉烷衍生物，取得了重大进展，基本上克服了天然青霉素的对酸不稳定，不耐青霉素酶，抗菌谱狭窄等缺点，但青霉素过敏性问题尚未得到改善。各国临床使用的半合成青霉素已有30余种，按其性能可分为下列四组：
(1)耐酸的半合成青霉素：这组青霉素侧链的 α碳上都具有吸电性取代基。对酸稳定，口服吸收良好，抗菌谱与苄青霉素基本相同，应用于治疗敏感性金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌，淋球菌等引起的呼吸道感染、软组织感染、急性化脓性中耳炎等，亦用于治疗感染性心内膜炎。

表2 耐酸的青霉素

(2)耐青霉素酶的半合成青霉素： 从6-氨基青霉烷酸合成了多种对青霉素酶稳定的半合成青霉素，用于治疗对苄青霉素耐药的金黄色葡萄球菌感染。在这组半合成青霉素分子中，都有一个以上的较大基因靠近β内酰胺环，因空间障碍而使之不受或少受青霉素酶的破坏，临床应用的主要品种如表3:
(3)广谱半合成青霉素： 向青霉素侧链，特别是α碳上导入氨基等亲水性基团，可增加抗革兰阴性杆菌的活性。1961年由6-氨基青霉素烷酸合成第一个广谱青霉素，氨苄青霉素，现已广泛应用。为了改善口服吸收，提高血中浓度，增强抗菌活性，又对氨苄青霉素进行了再改

表3 耐青霉素酶的半合成青霉素

造。根据潜药原理，筛选氨苄青霉素酯类，其中，吡呋酯（特戊酰氧基甲酯），酞酯，与乙氧羰基氧乙酯等口服后的血浓度比氨苄青霉素高2～3倍。由改变侧链得到缩酮氨苄青霉素、氨环己青霉素、环己烯青霉素、氨噻吩青霉素、羟氨苄青霉素等，其中羟氨苄青霉素仅用氨苄青霉素的半量即能形成与氨苄青霉素相等的血浓度，其余的则与氨苄青霉素相仿。 氮䓬脒青霉素系以脒链代替一般青霉素中的酰胺链，其抗革兰阳性细菌的作用较其他青霉素弱，但对革兰阴性杆菌有较强作用，例如对大肠杆菌的最低抑菌浓度一般为0.015～0.1μg/ml，而氨苄青霉素在同样条件下则为0.5～4.0μg/ml，对痢疾杆菌、沙门菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌等的作用，也都比氨苄青霉素强。 氮䓬脒青霉素口服吸收较差， 但其吡呋酯口服吸收良好，在体内迅速被酯酶水解成氮䓬脒青霉素，形成较高的血浓度。这组半合成广谱青霉素主要用于治疗肠球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、李司忒菌、流感杆菌、产气杆菌、奇异变形杆菌等引起的尿路感染、呼吸道感染，肠道与胆道感染、化脓性胸膜炎、心内膜炎、败血症以及防治术后感染。
(4)对绿脓杆菌有效的广谱半合成青霉素； 在青霉素侧链的α 碳上导入羧基，磺酸基或酰脲基等，可获得抗菌谱更广的半合成青霉素，它们不仅对一般的革兰阳性与阴性细菌有作用，而且对氨青霉素无效的绿脓杆菌等亦有作用。羧苄青霉素是第一个抗绿脓杆菌的青霉素，抗菌作用不强，但由于毒性极低，可大剂量投药以达治疗目的；已于1967年用于临床。磺苄青霉素抗菌作用与羧苄青霉素相似或稍强，但比后者稳定，血浓度也稍高。羧噻吩青霉素抗绿脓杆菌作用比羧苄青霉素强2倍，对酸很不稳定。苯咪唑青霉素、磺苯咪唑青霉素、呋苯咪唑青霉素、呋苄青霉素、萘啶青霉素、氧哌嗪青霉素等对绿脓杆菌具有更强的作用。为了改善羧苄青霉素吸收，曾将侧链上的羧基酯化，其中羧苄青霉素茚满酯与羧苄青霉素苯酯口服易吸收，迅速被体内酯酶水解，游离出羧苄青霉素并在组织中形成较高浓度。

表4 广谱半合成青霉素

表5 对绿脓杆菌有效的广谱半合成青霉素

*重度感染可用至的剂量。