阵发性睡眠性血红蛋白尿paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

系一种少见的、原因不明的慢性溶血性贫血。目前认为本病红细胞有获得性的基质异常，在电子显微镜下发现红细胞的基质不如正常红细胞所见的那样光滑或呈微粒状，而具有粗沉淀的斑状结构。临床表现按血红蛋白尿发作情况分为频发、偶发与不发3组。频发组多突然发病，以发热及血红蛋白尿为主，每月发作1～4次；偶发组每月发作1～2次，甚至半年以上才发作1次；约有1/4病人始终无血红蛋白尿。发作时与一般溶血性贫血同。治疗：适当应用糖皮质激素、右旋糖酐、中药等；必要时行脾切除；对症。

阵发性睡眠性血红蛋白尿

阵发性睡眠性血红蛋白尿早年曾称为Marchiafava-Micheli病，现国外称为阵发性夜间血红蛋白尿(简称PNH)。但本病患者血红蛋白尿的发作，直接与睡眠有关，而与夜间或白天关系不大，故国内现称为阵发性睡眠性血红蛋白尿。本病是一种慢性血管内溶血性贫血，常有发作性的血红蛋白尿，睡眠时发作加重。有的患者不单有贫血，还可以有白细胞及（或）血小板减少。患者的部分红细胞可能有膜的结构异常，这种细胞对血清中的补体异常敏感。近年来认为本病是一种造血干细胞疾病。
病因及发病机理 本病的病因尚不清楚。国内报道男性较多，发病年龄多在20～40岁，儿童及老年罕见。本病发病可能是由于红细胞膜获得性的内在缺陷，产生了血清学、酶学及形态学的异常。
本病患者红细胞被补体的破坏和溶解较正常人的红细胞更为敏感。近年来，根据本病患者的红细胞对补体敏感程度的不同，分为三种红细胞群：I型： 对补体的敏感性正常或接近正常；II型： 中间型敏感细胞，对补体溶血的敏感性为正常的3～5倍；III型： 补体明显敏感细胞，仅需正常的1/25～1/30的补体量，即可使红细胞破坏。不同患者体内各红细胞群的组成比例不同。正常人只有一种正常红细胞群，对补体的溶血有耐受性。本病患者红细胞通过标准途径与交替途径，均可使补体激活而溶血。红细胞对补体的敏感性增加，可能与红细胞缺陷有关。
红细胞形态学改变： 应用扫描电镜观察本病患者的红细胞，发现其表面呈波浪状或有皱缩，部分红细胞表面有小坑和隆起，还可见有火山口样或凹陷的改变。
生化改变： 本病患者红细胞内乙酰胆碱酯酶活力显著低于正常。脂质如磷脂酰胆碱、亚油酸、油酸及花生四烯酸均减低； 磷脂酰丝氨酸及三磷酸酰苷酶活力增加。红细胞表面负电荷较正常为多。这些改变都提示红细胞膜的缺陷，在发病学上有一定重要性。
现有人发现本病患者的白细胞及血小板对活化补体的敏感性亦增加；患者的粒细胞常有功能异常，如化学趋向性异常、中性粒细胞碱性磷酸酶及乙酰胆碱酯酶活力降低。粒细胞的生存时间也有不同，一群正常；一群较正常为短。血小板膜亦有能结合比正常量更多的C₃缺陷；对抗体的敏感性比正常大15～230倍； 对补体的敏感性大10～30倍。
用某些硫脲化合物、臭氧、氢硼化钠、D-青霉素胺、N-乙酰半胱氨酸、L-半胱氨酸，甚至饮用的茶水也可使红细胞成为人工制备的阵发性睡眠性血红蛋白尿样红细胞。用这种人工制备的红细胞进行酸溶血试验、蔗糖试验、补体溶血试验、电泳检查、电镜形态观察，均可获得阳性结果。说明本病是一种获得性红细胞膜的内在缺陷。
最近在同时镶嵌二种类型葡糖-6-磷酸脱氢酶的阵发性睡眠性血红蛋白尿患者中发现有缺陷的红细胞只限于一种类型的红细胞，而含另一类型葡糖-6-磷酸脱氢酶的红细胞是正常的红细胞，提示本病红细胞异常来源于一个克隆，而此克隆异常还反映在白细胞及血小板上，亦即本病是骨髓造血多能干细胞的异常。不少学者均赞同本病是造血干细胞疾病。
本病与再生障碍性贫血关系密切，大致可归纳为三种类型：
❶典型或不典型再生障碍性贫血的病程中出现阵发性睡眠性血红蛋白尿的临床表现；
❷以再生障碍性贫血起病，在病程中出现酸溶血试验阳性，但无血红蛋白尿发作及含铁血黄素尿，此类有人称之为再生障碍性贫血一阵发性睡眠性血红蛋白尿综合征；
❸在阵发性睡眠性血红蛋白尿病程中呈现再生障碍性贫血的临床表现；
❹在阵发性睡眠性血红蛋白尿病程中因感染或其他原因出现短暂性骨髓造血功能衰竭，以后又恢复。
少数阵发性睡眠性血红蛋白尿患者在病程中转变为不同类型白血病或骨髓纤维化。因此有人将阵发性睡眠性血红蛋白尿列为骨髓增生性疾病的一个类型，它是造血于细胞发生基因突变的结果。
病理 主要的病理改变是肾小管近端及肾小管襻的上皮细胞内有大量含铁血黄素沉着； 骨髓增生程度高于正常，并呈灶性密集； 部分病人的肝脏可有含铁血黄素沉着，常沉积于肝细胞及肝窦内皮细胞内；脾脏淋巴组织明显萎缩，单核-巨噬细胞增生，虽也有少数噬红细胞相，但一般无含铁血黄素沉着，髓外造血灶也不明显。
临床表现 可以突发性酱油色尿起病或先有贫血然后才有血红蛋白尿发作； 少数患者亦可始终以贫血为突出表现而无血红蛋白尿发作。患者自觉乏力、头晕、面色苍黄、心悸、气促、耳鸣、眼花等贫血症状。每在血红蛋白尿发作后症状加重，发作间歇期贫血逐渐减轻。在病程中可有发热、齿龈出血、皮肤出血及鼻衄等。
血红蛋白尿的发作各病人间不同，同一病人在不同时期亦可有不同表现。大部分病例在贫血出现后1～2年才有血红蛋白尿发作，最长者达27年。发作的情况亦不同，有的持续发作1～2个月或更长；有的时好时发，每隔5～6天或10余天，发作2～3天；也有的几个月发作一次，每次1～2天。发作程度亦不同，有的患者尿持续呈酱油色或葡萄酒色；有的只在晨起时尿呈茶红或茶黄色；也有的始终呈正常的淡黄色，仅在检查潜血时才发现阳性。典型病例在睡眠后贫血加重，但发作重时与睡眠的关系就不明显。每次尿发作时，除贫血加重外，常同时伴有排尿困难、尿不净感、尿道刺痛、腰痠、四肢及关节痠痛。少数病人有恶心、呕吐、腹痛等。血红蛋白尿的发作常有一定诱因，常见的有上呼吸道感染、发热、输血反应、服用特殊药物、剧烈运动、精神紧张、情绪波动、吃酸性药物或食物、过度疲劳、手术、妇女月经期前后等。中国医学科学院输血及血液学研究所经过120例的临床分析，按患者血红蛋白尿发作情况分为频发、偶发与不发三组，这三组的区别见下表。
有的病例由于持续溶血，易发生静脉栓塞，如脑血管、门静脉、髂静脉、肝静脉等。国内亦有此报道，但不如欧美多见。不同部位的血栓形成，可有不同的临床表现。多数患者皮肤苍黄，巩膜黄染，病程长者有色素沉着，心脏可有代偿性扩大，肝脾轻度肿大。
实验室检查 贫血为大细胞正常色素型，也有低色素型者。网织红细胞计数增高，少数病人减少，反复发作者

血红蛋白尿不同发作组的临床表现

	不发组	偶发组	频发组
入院时病程 症 状	短 贫血为主，偶 有出血	较长 贫血	长（少数短） 贫血(无出 血)
皮肤及巩膜 肝、 脾 血 象	无黄染 不肿大 全血细胞减少	轻度黄染 可肿大 贫血或全血细 胞减少	黄染 肿大 贫血
网织红细胞	正常或稍高于 正常	高于正常	明显高于正 常
骨髓象	类似再生障碍 性贫血	增生性贫血	增生性贫血
误 诊	再生障碍性贫 血	其他溶血性贫 血	肾炎、肝炎

常明显增高。约半数患者的白细胞计数低于正常，同时有中性粒细胞减少，淋巴细胞相对增多。白细胞数可因感染或其他因素而上升。血小板数大多低于正常，少数可较正常为多。约有半数病人全血细胞减少。
大部分病人骨髓象增生明显活跃或活跃； 少数增生减低或重度减低。红细胞系生成代偿性增多，主要是中、晚幼红细胞。粒细胞系成熟停滞。骨髓增生良好者巨核细胞正常或增多；增生不良者巨核细胞显著减少。
尿色自淡黄、茶黄、浓红茶、葡萄酒或酱油色不等，潜血试验常为阳性； 色淡者可以阴性。绝大多数病人尿含铁血黄素试验阳性。血清胆红素增加，尿胆原及粪胆原排泄增加，溶血指数明显高于正常，血浆游离血红蛋白增多，结合珠蛋白减少，尿铁排泄比正常明显增多。铁的持续排泄，可使血浆铁减少，未饱和铁结合力增加。中性粒细胞碱性磷酸酶正常或低于正常。红细胞乙酰胆碱酯酶活力较正常为低。染色体检查示C组和（或）G组染色体异常。
诊断 有典型溶血性贫血的临床表现及阵发的、与睡眠有关的血红蛋白尿发作者诊断并不困难。临床表现不典型病例的诊断主要靠尿中发现含铁血黄素及血液中有对补体敏感红细胞的证据。常用的诊断方法有：
❶尿含铁血黄素试验(Rous试验)。尿中检出有含铁血黄素颗粒，但必须有细胞内含铁血黄素颗粒的存在；
❷热溶血试验（热抵抗试验）。本试验无特异性，只能作为初筛试验；
❸蔗糖溶血试验。当患者红细胞在低离子浓度的等渗溶液中，加少量新鲜血清温育时，红细胞就被溶解，常用的为等渗蔗糖或菊糖，此法不受pH值影响，但可有少数假阳性反应；
❹酸溶血试验(Ham试验)。把患者红细胞温育在pH6.5血型相同的正常人新鲜血清中，可发生溶血，此试验有特异性；
❺补体溶血试验(complement lysis te-st)。将患者红细胞经抗体处理后，再加入一定量的补体，可使患者红细胞发生溶血，本试验有特异性；
❻蛇毒因子溶血试验(cobra venom factor hemolysis test)。本试验是利用蛇毒因子激活补体而作为本病的特异性诊断方法之一，比酸溶血试验更敏感；
❼凝血酶试验(Crosby 试验)。此试验是改良酸溶血试验加入一定量凝血酶，可加重溶血，但不显著，现已很少采用。
由于本病患者可有不同的临床表现，故常易被误诊。有血红蛋白尿发作者应与阵发性冷性血红蛋白尿、阵发性行军性血红蛋白尿及自体免疫溶血性贫血等鉴别。有时血红蛋白尿误认为血尿而诊断为肾炎；有黄疸、肝大而误诊为黄疸性肝炎。不发作病人如有全血细胞减少，骨髓增生不良，易与再生障碍性贫血混淆。此外，对骨髓象红细胞系增生好的不典型再生障碍性贫血患者，要特别注意与阵发性睡眠性血红蛋白尿鉴别。对再生障碍性贫血患者在其病程中亦应反复检查尿含铁血黄素及酸溶血试验。
治疗 目前尚无特殊治疗方法，如贫血可以代偿者，应注意避免感染、过度体力劳动、精神紧张及滥用药物等情况，以免诱发，加重病情。如症状明显，可采用下列方法治疗：
❶输血： 宜输入经生理盐水洗涤过的红细胞，以免输全血引起输血反应。目前有用冰冻保存的红细胞进行输注；
❷肾上腺皮质类固醇： 部分病例用药后可控制血红蛋白尿的发作，使血红蛋白暂时上升，但远期疗效不够满意。需进行手术者，术前、术中用此药对防止血红蛋白尿发作与血红蛋白下降有一定作用；
❸雄激素： 用蛋白同化激素治疗，不仅能刺激红细胞生成，且可减少溶血。但宜注意副作用及停药后可能发生反跳现象；
❹维生素E: 据报道，对个别病例有效，但有的无效；
❺中药： 国内中医研究院西苑医院认为本病中医辨证是湿热内蕴、气血两虚、肝肾阴虚或肾阴阳二虚，采用了不同的药物治疗，疗效尚须进一步验证。近年来，有试用骨髓移植治疗本病有效的个别病例报道，对本病的治疗开辟了一个新途径；
❻铁剂： 在有缺铁现象时可用小量铁剂。
病程及预后 本病经过缓慢，病程一般5～10年，有时长达20余年。大部分病例可分三个阶段：血红蛋白尿前期，以贫血为主，经过半年～5年，进入血红蛋白尿发作期。也有少数始终无血红蛋白尿发作。发作有轻有重，有的开始轻，以后加重。第三期为缓解期或并发症期，一部分病人经过较长期的血红蛋白尿发作，可发生慢性胆囊炎、胆结石。少数引起肾功能衰竭死亡；有的合并不同部位血栓形成；少数转变为再生障碍性贫血或急性白血病，合并感染和（或）出血死亡；也有经治疗后血象好转、尿发作减少而缓解。中数生存时间为5～10年。