长效制剂

长效制剂，又称缓释制剂或延效制剂。长效制剂可减少服用次数与用量，服用方便，还可提供平稳的血药浓度，减少因频繁服用药效短暂的普通制剂而发生血药浓度时高时低的“峰谷”现象，因为过低常会低于治疗水平，过高常会导致中毒等不良反应的产生。由于长效制剂中的药物释放很慢，不易很快地达到治疗血药水平，这在单次服药或多次服药都是如此。所以常在首次服药时增加一个速释部分，使这部分药物服后迅速被吸收并达到所需血药水平，长效部分的药物则继续被吸收而保持此血药水平。注射剂、内服制剂和外用制剂都可制成长效制剂，近年来以口服长效制剂发展较快。
在长效制剂的基础上，近年还发展了一类以恒定速度（零级速度）释放药物的制剂，称为控速给药系统(见“精密给药系统”条)，可用于眼、皮肤、内服、阴道和子宫内达到各种治疗或计划生育（节育用）的目的。这类“系统”的外形有薄膜状(眼用、皮肤粘贴)、药片状（内服片剂）、环状和“T”形管状（节育用）等。
要使药物制成长效制剂，主要基于溶出速度减小和扩散速度减慢两方面：
(1)减小溶出速度：有以下一些具体方法，其中包括制成溶解度小的盐类或酯类、与高分子化合物形成难溶性复合物。控制药物粒度，将药物包藏于各种骨架材料中等。青霉素钾（或钠）盐溶解度大、作用短，制成普鲁卡因盐，溶解度即减小(1∶250)，作用由原来5小时延长至12小时，二苄基乙二胺盐，即苄星青霉素(1∶6000)，疗效可达4周，双羟萘酸，又称巴摩酸可与碱性药物生成难溶性盐而达到长效作用并减少毒副作用，例如噻嘧啶双羟萘酸盐、长春胺双羟萘酸盐、双氢链霉素双羟萘酸盐等。利用酯化生成难溶性药物而长效的有睾丸素、雌二醇等，均可用适当的酸进行酯化，然后制成油性注射剂供肌内注射而获得数日或数周的长效。用高分子化合物生成难溶性复合物，常用的有鞣酸、海藻酸、碱性蛋白、聚乙烯吡咯酮(PVP)，羧甲基纤维素(CMC)、明胶等高分子化合物，与相应的药物形成复合物，例如丙咪嗪鞣酸盐、鞣酸增压素、鱼精蛋白锌胰岛素等。在控制药物粒子方面，要求药物粒子较大，以减少溶出速度而达到长效目的。例如胰岛素锌可制成粒子大小不同的结晶，“超慢性胰岛素”含晶粒较大(大都超过10μm)，作用可长达30多小时，而晶粒不超过2μm的细结晶及无定形粉末，作用仅12～14小时，这就是半慢性胰岛素锌。用各种骨架材料包藏药物以达到长效目的，是制造口服长效制剂的主要工艺方法。骨架材料包括可溶性的亲水胶体如PVP、CMC、羟丙基淀粉、海藻酸钠、溶蚀性的脂肪蜡类物质，还有不溶性的合成聚合物如聚氯乙烯、聚乙烯、聚乙烯乙酸酯、硅橡胶、硅树脂等。通常将不溶性骨架材料制成的长效片简称为骨架片。骨架片由于骨架材料的不溶性，故服后可在粪便中以完整形状排出，其中所含药物已经在消化道中释出。一般认为骨架片的体内药物释放较为稳定，个体差异较小。
(2) 减慢扩散速度：有以下具体方法，其中包括包衣、添加增稠剂、制成乳剂、制成植入片剂以及制成药物树脂等。包衣虽是古老的制剂工艺，直到现在还在丸片剂工艺中占有重要地位，特别是在口服长效制剂中应用尤广。随着高分子合成材料不断引进制药工业，包衣材料日新月异。在包肠溶衣方面有不少新材料，性质超过传统肠溶衣材料虫胶及邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)。例如甲基丙烯酸树脂，有含酸量高低不同的规格，互相适当配合可获得能在指定pH溶解的包衣材料，不仅可供长效丸、片、颗粒的包衣，还可制成能在胃肠道的一定部位内释放药物的制剂。聚乙烯甲醚/马来酸酐半酯 (PVM/MA半脂)也是一类优良的包衣材料，例如以丁酯包衣时，苯丙胺颗粒压成片剂，可长效12小时，包成的泼尼松片，长效10小时。利用增稠剂和制成乳剂的工艺，主要用于注射剂的长效。明胶、PVP、CMC、PVA （聚乙烯醇）等为常用的增稠剂，可用于激素类、维生素类、抗组织胺类等药物的长效。植入片剂是激素治疗方面的一种长效剂型，埋藏于组织中，药物吸收十分缓慢，可达数月甚至1～2年之久。睾丸素、乙酸去氧皮质甾酮、核黄素等均有制成植入片剂供用的。药物树脂长效制剂是将能够解离的药物与离子交换树脂中的无机离子发生交换，即生成所谓的药物树脂。在胃肠道中，与消化液中的无机离子发生交换，渐渐释放出药物，起长效作用。不少维生素、生物碱均有制成长效的药物树脂供用。药物树脂长期服用可能引起体内电解质平衡失调，因此现在已日趋少用。
(3)其他： 有减慢药物消除速度或代谢速度以获得长效的药物，但实际应用很少。此外，借结构修饰以获得长效的药物，例如磺胺二甲基异嘧啶的生物半寿期仅7小时，但经过结构修饰成为磺胺二甲氧基异嘧啶，t1/2可达40小时。
长效制剂的试验方法：可分为体外法与体内法两部分。
❶体外法：是将口服固体药剂先置于人工胃液，后置于人工肠液中令其渐渐溶出 （液体药物可通过半透膜溶出），作为溶出速度快慢的指标。
❷体内法：主要是对动物给药后，或对人给药后测定体液（主要是血液）中药物的浓度变化，以了解所设计的长效制剂的实际应用价值。体内法需以药物代谢动力学为基础加以设计。此外在体外的处方设计时也需应用药物动力学的知识，对药物释放速度、制剂中速释部分（作为负荷剂量） 与缓释部分（作为维持剂量）的比例进行合理的计算与设计。高灵敏度的分析方法是体内试验成功与否的关键，目前气相色谱法、高效液相色谱法、放射性核素饱和竞争分析法、放射免疫分析法等在长效制剂的体内试验中，都是有效而高灵敏的分析方法。