遗传病的防治

中国在春秋时代就有“男女同姓，其生不蕃”的警句，告诫人们不要近亲结婚。明朝万全著有《广嗣纪要，择配篇》。他论述了“五不男”与“五不女”，即指有先天性生殖器官异常的男、女病人。在先天性生殖器官异常疾病中许多是遗传病，择配时不宜选择这些病人是符合预防遗传病的原则的。可见在古代人们就知道应当预防遗传病。但是只有当疾病的病因和发病机理弄清楚之后，才能够有正确诊断和有效的预防方法。遗传咨询在本世纪七十年代初期才逐渐受到注意，遗传病的产前诊断也直到六十年代后期才发展到有临床应用价值，为遗传病预防工作的开展创造了条件。
古代对于遗传病的治疗只能采取对症疗法以减轻症状。《内经》已述及消渴症（糖尿病）用兰草治疗。唐朝王焘于752年撰《外台秘要》认识糖尿病人之尿有甜味，强调了该病饮食疗法。近代的治疗方法直到二十世纪初才萌芽。1902年，Garrod研究了胱氨酸尿症、白化病、尿黑酸尿症和戊糖尿症，提出先天性代谢缺陷的概念。他的功绩在于把基因突变、酶的缺陷、生活改变与临床疾病联系起来。这就为先天性代谢缺陷的治疗提供了理论基础。以往，对于先天性代谢缺陷的治疗，缺乏有效的措施。Bickel在1953年首先用一种不含苯丙氨酸的水解蛋白治疗苯丙酮尿症。这是针对因遗传缺陷而有过多代谢产物（苯丙氨酸）所采取的治疗措施的典型例子，由于取得了疗效，使先天性代谢缺陷在治疗方面出现了曙光。糖尿病是多基因引起的常见疾病，从古以来夺去了许多人的健康与生命。1922年Banting与Best首先获得胰岛素制剂。1926年Abel分离出胰岛素结晶。从此，开始了治疗糖尿病的新纪元。这是针对因遗传性代谢缺陷而缺乏某种物质，给以补充的典型例子。诚然，对于遗传病的彻底治疗，应当是恢复身体所缺乏的酶和相应的基因。器官移植和基因工程正在朝这个方向努力，为根治遗传病创造了条件。
遗传病的预防
(1) 遗传病登记： 对于有严重家族性遗传病的病人及其家族成员应予登记，以便遗传咨询时予以指导。有些国家设有专门机构负责此项工作。
(2)遗传咨询： 目的是指导病人或其家属如何防治遗传病。使病人或家属了解以下几点：
❶该遗传病的遗传方式及其在某一亲属中发病的风险；
❷疾病的症状、诊断方法与预后；
❸为预防发病，从遗传学观点指导配偶的选择：
❹是否应当避孕，如已妊娠，能否通过产前诊断确定胎儿是否有病，指导当事人对人工流产的选择；
❺采取治疗措施使疾病不发展、好转或减轻症状。
遗传咨询常遇到的第一个问题是某种病发生于某一级亲属的风险如何。往往是父母亲有一个患遗传性疾病的小孩，要求了解小孩的同胞发生该病的风险。病人若患遗传性疾病，其家属发生此病的风险与遗传方式有关（见表）。
近亲结婚容易生出带有某种致病隐性基因的纯合体，故易生出有遗传病的子代； 具有相同遗传性疾病的两个家族成员的婚配更容易发生遗传病。在择婚时应注意这些问题。
要求咨询者可能提出应否终止妊娠的问题，例如按家族病史，胎儿可能发生的遗传病是严重的，发生该病的风险达25%。此时可做产前诊断，预测胎儿是否健康而决定人工流产的取舍。
有些疾病的发病决定于性别。例如X连锁隐性遗传病一般只发生于男性，在女性极少见。如果父亲有X连锁致病因子，母亲正常，产前诊断是女胎，可以预期婴儿是遗传病基因的携带者，但却不发生此病。又如睾丸女性化综合征只发生于男性(46,XY核型)。所以如产前诊

遗传性疾病患者及其家属患病的风险

遗传方式	一 级 亲 属
	成 员	患病风险
常染色体显性	同胞(男、女)
	子女/父母	50%
常染色体隐性	同胞(男、女)	25%
X连锁隐性	母为携带者时：
	兄弟 姐妹（携带者） 父亲有病时： 兄弟 姐妹（杂合体）	50% 50% 0% 全是携带者
X连锁显性	母为杂合体有病时：
	兄弟 姐妹（杂合体） 父有病时： 兄弟 姐妹（杂合体）	50% 50% 0% 100%
多基因(畸胎、高 血压、糖尿病)	同胞、儿、女 同胞、儿、女	3～5% 5～15%

断胎儿的核型是46,XX，则可肯定婴儿不发生此症。产前对羊水脱落细胞作细胞遗传学检查，可以确定胎儿性别，作生化检查可以确定某些先天性代谢缺陷。这就为决定是否终止妊娠提供了可靠资料，从而起到预防遗传病的作用。
(3) 避免诱因： 例如G6PD缺乏者须避免服用某些药物(例如伯氨喹、磺胺)以免发生溶血。
(4) 预防性检查与治疗： 例如家族性结肠息肉症患者的家属应定期检查，若发生了结肠息肉，或者有癌变可能，宜及早切除。
(5) 人工授精：有些男人因遗传病不宜生育，但夫妻都要求能生健康的小孩。某些国家规定，在夫妇双方同意和医护人员绝对保密的条件下，可用健康男子精子进行人工授精。
遗传病的治疗
(1) 酶的诱导： 葡糖醛酸基转移酶缺乏症 (Crigler-Najjar综合征)是一种发生于新生婴儿的先天性非溶血性黄疸。此病有常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传两种类型。前者黄疸更深，更易发生肝豆状核性变。发病机理是由葡糖醛酸基转移酶不足，故不能形成结合性胆红素，从而发生非结合性高胆红素血症。苯巴比妥在肝脏降解时也需要这种酶，并有诱导这种酶增加的作用。给本病属于常染色体显性遗传类型的患者以苯巴比妥，通过对酶的诱导，可使黄疸减退；对于病情较严重的常染色体隐性遗传类型的病人，苯巴比妥不能使其非结合性高胆红素血症好转。为了防止新生婴儿发生高胆红素血症，可于妊娠末期给孕妇服苯巴比妥。母体经药物诱导产生较多的该种酶，可使新生婴儿增加结合胆红素的能力，从而减轻症状。
(2) 补充所缺的酶： 多种遗传病是由于酶的缺乏。如果能把所缺乏的酶予以补充，对疾病是有帮助的。例如囊性纤维性变是一种常染色体隐性遗传性疾病。病人的胰腺不能分泌参与消化的酶，故有消化不良及吸收不良的症状。给病人以胰蛋白酶可改善消化功能。多数遗传病所缺乏的酶是在血内和细胞内的，这些酶尚难予以提取或人工合成。由于多数酶的催化作用是在细胞内进行，故即使给病人注射某种酶，也不一定都能起作用。输新鲜血浆或白细胞可以供给一些酶，但其作用不能持久。器官移植是正在研究的一种治疗方法。例如葡糖脑苷酯酶缺乏病(Gaucher病)是一种常染色体隐性遗传病。病人缺乏葡糖苷酰鞘氨醇酶，造成葡糖苷酰鞘氨醇累积。正常人脾脏含此酶较多，故脾脏移植是有希望的疗法。上述几种疗法尚在研究阶段，临床尚未广泛应用。
(3) 补充所缺蛋白质： 许多种遗传病都是由于基因突变引致某种凝血因子缺乏，例如纤维蛋白原缺乏症、凝血酶原缺乏症、Ⅴ因子缺乏症、Ⅶ因子缺乏症、Ⅸ因子缺乏症(Von Willebrand病)、Ⅹ因子缺乏症、Ⅺ因子缺乏症、ⅩⅢ因子缺乏症等在发生出血症状时，可输入血浆或该种凝血因子而止血。遗传性丙种球蛋白缺乏症(Bru-ton型)的病人易发生感染，给病人定期注射丙种球蛋白可预防感染。
(4) 补充维生素或辅酶以改善代谢： 胱硫醚尿症的病人尿中出现大量胱硫醚，这是一种常染色体隐性遗传性疾病。胱硫醚是在肝脏经胱硫醚酶的作用而降解的。在没有磷酸吡哆醛(维生素B₆)时，此酶是无作用的，故维生素B₆是此酶的辅酶。胱硫醚尿症病人肝脏的胱硫醚酶活性降低，给病人大量维生素B₆可使部分病人的胱硫醚尿症好转。这说明补充维生素或辅酶可改善代谢。与此相似，维生素B₁₂可改善甲基丙二酸尿症，生物素可改善丙酸尿症，维生素D可改善抗维生素D性佝偻症。上述这几种情况所需用的维生素都是大剂量的，远远超过一般生理需要量。
(5) 饮食控制： 有一些遗传性代谢疾病由于身体缺乏某一种酶，不能正常地利用营养物质。这些营养物质或其他代谢产物的积累可引起病理改变。因此，饮食控制可以避免这些代谢异常所引起的病理变化。例如苯丙酮尿症的病人肝脏缺乏苯丙氨酸羟化酶，因此苯丙氨酸不能转化为酪氨酸，遂发生高苯丙氨酸血症和苯丙酮尿。病孩发生智力迟钝和其他症状。治疗的方法是限制食物中苯丙氨酸的量。由于高苯丙氨酸血症持续的时间较长，可导致神经系统不可恢复的损害，故治疗宜越早越好。饮食控制至6～8岁。与上述情况类似者还有许多先天性代谢缺陷。例如患枫糖尿病者应限制亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的摄入； 患同型胱氨酸尿症者应限制甲硫氨酸的摄入； 患半乳糖血症者应限制乳糖的摄入； 患高胆固醇血症者应限制富含胆固醇食物的摄入。
(6) 药物治疗：
❶补缺：先天性肾上腺皮质增生症是一种常染色体隐性遗传性疾病。由于肾上腺皮质缺乏激素生物合成的酶，故发生皮质醇不足。皮质醇对垂体的负反馈减弱导致ACTH分泌增多，后者引起肾上腺皮质增生和雄激素分泌增多。给病人补足皮质醇可使增生的肾上腺皮质恢复正常。类似的情况，例如糖尿病者补充胰岛素，海洋性贫血病人予以输血，遗传性甲状腺功能减退症者用甲状腺素治疗等都是补缺。
❷去余： 进行性豆状核变性(Wilson病)是一种常染色体隐性遗传性疾病。本病由于铜代谢异常，沉积于肝脏及神经细胞，发生肝豆状核变性。治疗方法是用青霉胺。此药与铜络合后从尿中排出，减少了体内铜的沉积。家族性甲状旁腺功能亢进症者有高血钙，若血钙过高可危及生命，用乙二胺四醋酸钠能与钙络合自尿中排出以降低血钙。
❸对症：Marfan综合征是一种常染色体显性遗传性疾病。由于中胚层普遍病变，故累及的器官极广泛，其中包括心脏瓣膜病。本症如发生心功能不全，其对症治疗之原则与一般心脏病者相同。原发性血色病在体内储铁过多，可用多次放血的方法减少铁的累积以减轻症状； 肾小管酸中毒病人给服碱性药物可使症状好转。
(7) 手术治疗：
❶切除： 遗传性球形红细胞症是一种常染色体显性遗传性疾病。病人的红细胞略呈球形，脆性增加，导致溶血性贫血及黄疸。由于异常的红细胞随血流经脾脏时易被脾脏破坏，故脾切除后溶血性贫血可好转。多发性内分泌腺病属于常染色体显性遗传性疾病。本病呈家族性，发生多种内分泌腺瘤。在发生肿瘤时应予切除。
❷修补： 先天性心脏病属于多基因遗传性疾病和一些染色体病。有些先天性心脏病，例如室间隔缺损、房间隔缺损等可用手术修补。
❸整形： 例如女性的先天性肾上腺皮质增生症的外生殖器可能畸形，对于肥大的阴蒂可以切除，阴道狭窄或闭塞者作手术矫正或作人工阴道。经过手术整形可改善功能。
❹移植： 多囊肾属于常染色体显性遗传性疾病，由于肾脏呈囊性改变，故肾脏肿大，肾功能受损和易并发感染。肾功能衰竭的病人可作肾切除及肾移植。