遗传性酶病hereditary enzymopathy

系由于基因突变发生在酶蛋白的基因座位，造成某种酶缺乏或功能障碍而引起的一类疾病。此种疾病属于分子疾病之一。目前已发现几百种酶缺乏疾病，如在糖原代谢、糖酵解、己糖单磷酸旁路、粘多糖、脂质、氨基酸、核酸、色素、内分泌代谢等均有酶缺乏情况。此类疾病发病机制有：代谢中间产物堆积；代谢终产物缺乏；代谢前驱物质堆积；代谢途径转向、副产物堆积；反馈控制失调；对药物反应失常等。遗传性酶疾病在防治中有重大意义，其中广泛开展产前检查，提早发现病胎儿对优生优育尤其重要。

遗传性酶病

遗传性酶病是由于酶的各种遗传性改变所致的疾病。这是提出最早、研究得较详的一类分子病。1902年Garrod在研究尿黑酸尿症时提出了先天性代谢缺陷这一概念。但在大约半个世纪以后，相继证实NADH-高铁血红蛋白还原酶、葡糖-6-磷酸酶等的遗传性缺乏确能引起疾病后，他的设想才得到证实。此后遗传性酶缺乏病逐年有新的发现。由于基因突变使酶活性增高的情况也有报道，如6-磷酸葡萄糖脱氢酶的Hektoen变型、一种假胆碱酯酶变型等。但与酶缺乏比较起来为数极少。
在糖原的合成与分解、糖酵解、磷酸戊糖途径、其他糖代谢、粘多糖、脂质、氨基酸、核酸、色素、激素等代谢过程中都发现了许多遗传性酶缺乏情况，发病机制复杂多样。不过根据结构基因、信息核糖核酸(mRNA)、酶与生化反应之间的关系，以及代谢反应的调节可以进行推导与归纳。如图1所示，假定CD基因发生突变而导致CD酶的缺失，从而C→D的反应不能顺利进行，就会有最终代谢产物的缺乏、代谢中间产物的堆积、代谢前身物的堆积及代谢途径转向等四种情况发生；此外，还可影响代谢的反馈调节及药物反应。这就是遗传性酶缺乏病发病机制中常见的六种情况。
(1) 代谢最终产物缺乏：如图1所示，在C/D间阻断就使代谢终产物D减少，可用A→B→C—‖→D↓表示，这就会引起相应的疾病，如白化病、家族性甲状腺肿、先天性肾上腺生殖综合征等。以白化病为例，它是由遗传决定的黑素形成障碍。黑素由特殊的黑素细胞所合成。这些细胞含有特殊的细胞器黑素小体，它含有含铜的酚氧化酶（以前称为酪氨酸酶）。这种酶可以分子氧将酪氨酸羟化为多巴，又将多巴脱氢变为多巴醌。接下去为非酶反应过程，直至吲哚醌。它于一载体蛋白上聚合成为真黑色素(图2)。泛发型白化病患者有黑素细胞，但细胞内缺乏酚氧化酶，从而使黑素不能形成，皮肤、粘膜、毛发、眼睛等处白化。病人不耐日晒，甚至可因日晒而出现灼伤，暴露的皮肤可发生恶性黑素瘤。虹膜呈粉红色，双眼羞明，眼球震颤，易发生视伤。
(2) 代谢中间产物的堆积和排出：可用A→B→C↑— →D表示。 半乳糖血症、支链酮尿病、尿黑酸尿症等属于这种情况。

图1 基因、mRNA、酶与生化反应的关系

半乳糖在体内的代谢途径如图3所示，其主要代谢途径是经半乳糖激酶 (GaK)的作用变为1-磷酸半乳糖(Ga-1-P)，继经1-磷酸半乳糖尿苷转移酶(GaPUT)变为UDP-半乳糖，再经UDP-半乳糖-4-表异构酶(UG4E)的作用变为UDP-葡萄糖，于是参加体内代谢。上述三种酶的缺乏都可以引起半乳糖贮积，导致半乳糖血症，但GaK缺乏引起的主要是白内障，UG4E的缺乏至今还未发现临床症状，故典型的半乳糖血症系指GaPUT缺乏所导致的疾病。

图2 黑素形成过程
—‖→为白化病时的阻断处

图3 半乳糖代谢途径
UTP=尿苷三磷酸： UDP=尿苷二磷酸；PPi=无机焦磷酸

GaPUT缺乏时组织中有Ga-1-P、半乳糖及半乳糖醇的积聚。Ga-1-P在肝脏的积聚可引起肝脏肿大、肝功能受损；在脑的积聚引起运动及神智障碍。Ga-1-P及半乳糖在肾及肠组织积聚可导致氨基酸的吸收障碍。血中半乳糖升高可使葡萄糖释出减少，出现低血糖症；半乳糖醇在晶体的积聚即导致白内障。这样，半乳糖血症的主要表现基本上得到了解释。对半乳糖血症患儿早期限制含有乳糖的食物，症状可迅速得到改善，除智力受损外，其他症状基本上都可消失。
由图3的半乳糖代谢途径可知，除了通过GaK、GaPUT及UG4E这三个酶的主要途径外，半乳糖还可通过其他次要途径进行代谢，如UDP半乳糖焦磷酸化酶和半乳糖脱氢酶等。故在病孩的发育过程中，可因通过这些途径代偿使有些症状逐渐得到改善。
(3)代谢前身物质的堆积：当一系列生化反应可逆时，一处的阻断常导致代谢的前身物质贮积，可用Ⅰ型糖原沉积症(von Gierke病)加以示例。
在肝糖原与葡萄糖之间一系列酶促反应进行可逆性转变，其间主要步骤有：

当葡萄糖-6-磷酸酶缺乏时，6-磷酸葡萄糖不能变为葡萄糖供组织利用，乃逆而合成过多的肝糖原，引起患儿肝肿大，当不进食时极易发生低血糖。由于动用脂肪可以出现酮症；6-磷酸葡萄糖循酵解途径进行，可以生成大量乳酸，导致酸中毒。此外，肾和肠粘膜也可受累。
(4) 代谢途径转向，副产物堆积： 当酶的缺乏导致主要代谢途径受阻，反应底物堆积而能激发旁路代谢时，即可引起某些副产物的堆积，从而出现病状。这可用下式表示：

通过这一机制发病的遗传性酶缺乏病也有很多种，苯丙酮酸尿症和高草酸尿症就是典型的例子。
苯丙氨酸在体内的主要代谢途径是通过羟化作用变为酪氨酸，此反应不可逆。催化此反应的酶是苯丙氨酸羟化酶，它的辅底物是二氢生物喋呤(XH2)。XH2在反应时必须先经二氢叶酸还原酶的作用变为四氢生物喋呤(XH4)，然后在苯丙氨酸羟化过程中再变为XH2。XH2在二氢喋啶还原酶的作用下再变成XH₄。苯丙氨酸羟化酶及二氢喋啶还原酶的缺乏都可阻断苯丙氨酸羟化为酪氨酸。这时乃有苯丙氨酸的堆积，并由苯丙氨酸转氨酶的作用将之变为苯丙酮酸，并由尿排出，故有苯丙酮酸尿症(PKU)之名。苯丙氨酸羟化酶的遗传性缺乏称为“典型”的PKU，二氢喋啶还原酶的缺乏称为“不典型”的
PKU。如图4左侧实线框内所示，苯丙酮酸的堆积可被还原成苯乳酸，或脱羧变为苯乙酸；苯乙酸又常和组织中的谷氨酰胺结合形成苯乙酰谷氨酰胺。这些产物也在血中堆积，并从尿排出。
由于四氢喋呤也是酪氨酸、色氨酸羟化所必需的，故二氢喋啶还原酶的障碍还可引起黑素、肾上腺素及甲状腺素生成的减少，从而导致毛发枯黄，皮肤及虹膜色淡等表现；色氨酸的代谢障碍，特别是累及5-羟色胺的生成障碍，可影响神经系统的功能。

图4 苯丙氨酸的遗传代谢病概况(1)苯丙氨酸羟化酶；(2)二氢喋啶还原酶；(3)二氢叶酸还原酶；(4)苯丙氨酸转氨酶；(5)酪氨酸酶；(6)尿黑酸氧化酶

(5) 反馈抑制减弱： 在有些代谢过程中，某些代谢产物对整个反应过程具有反馈调节作用。因某酶的遗传性缺失，使该代谢产物减少，即可使反馈调节机能失调。这一机制在某些分子病的发病中具有一定意义，今举Lesch-Nyhan综合征加以说明。本征是由于遗传性次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)的缺乏所引起的一种疾病。患者体内尿酸盐含量增加，尿中排出大量尿酸，故有时表现有尿路结石、肾绞痛、血尿等症状。HGPRT的功能是将次黄嘌呤转变为次黄苷酸(IMP)，将鸟嘌呤转为鸟苷酸(GMP)。鸟苷酸及腺苷酸可以反馈抑制1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)，从而控制IMP的自发合成速度(图5)。HGPRT缺乏时，这一反馈抑制作用减弱或消失，乃有大量嘌呤形成，并有过量尿酸的贮积及排出。本征表现智力发育障碍、痉挛性大脑瘫、舞蹈样手足徐动症及强迫性自伤行为，因之亦称自毁容貌症。

图5 嘌呤苷酸合成的反馈调节
PRPP=磷酸核糖焦磷酸

(6) 对药物反应失常：药物摄入机体以后，经过吸收、分布，有的还要经过转化（成为活性形式），与细胞相互作用，发生疗效，然后再经生物转化或解毒，排出体外。在药物的代谢过程中，同样受着酶的催化。因此，某些酶的缺失或异常，将使药物治疗效应失常，甚至出现致病性反应，招致严重后果。药物遗传学就是研究药物异常反应的遗传因素的一门新兴科学。今以最常见的6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6PD)的遗传缺陷为例，以窥一般。
在磷酸戊糖通路中，G6PD催化6-磷酸葡萄糖脱氢变为6-磷酸葡萄糖酸，在这一过程中同时使氧化型辅酶Ⅱ(NADP)还原为还原型辅酶Ⅱ(NADPH)。NADPH在红细胞内具有下列功能：
❶与谷胱甘肽还原酶一起，使氧化型谷胱甘胱(GSSG)还原为还原型谷胱甘肽(GSH)，后者为维持红细胞膜完整及正常代谢所必需；
❷与高铁血红蛋白还原酶共同作用，使高铁血红蛋白 〔MHb(Fe⁺⁺⁺)〕还原成血红蛋白 〔Hb (Fe⁺⁺)〕 ;
❸GSH亦可使MHb (Fe⁺⁺⁺)还原成Hb (Fe⁺⁺)，并通过GSH过氧化酶还原体内生成的H₂O2，以消除后者对血红蛋白、酶和膜蛋白上巯基的氧化作用。在G6PD缺乏的红细胞中，NADPH的产生不足，GSH已较常人为低。当这种人用伯氨喹啉、解热镇痛剂、磺胺类、砜类等药物时，可能在体内经代谢后产生一种具有氧化作用的自由基，使GSH氧化成GSSG或药物和氧合血红蛋白作用后产生H₂O₂，再使GSH氧化。其结果均使红细胞内GSH含量下降，从而使血红蛋白中的巯基因失去GSH的保护作用而被氧化(图6)。当血红蛋白中的巯基大部或完全被氧化后，血红蛋白即发生不可逆的变化，溶解度降低，最后形成变性珠蛋白小体而沉淀。GSH的降低和变性珠蛋白小体的形成乃导致溶血的发生。

图6 G6PD缺乏时氧化性药物所致的溶血性贫血的发生机制

在遗传性酶缺乏病的发生机制上，前述几项并不相互排斥，有些疾病往往是综合造成的。例如Ⅰ型糖原沉积病既有葡萄糖产生的减少，也有代谢前身物质糖原的堆积。又如肾上腺皮质的各类激素是按一定比例合成和分泌的，如果某酶缺陷，这种比例就会改变。其中有的不足，有的过剩，也有反馈抑制作用减弱或失效，这些因素综合造成了某一综合征。例如11β-羟化酶缺乏就表现有皮质醇及醛固酮的缺乏、雄激素及去氧皮质酮的过剩及反馈调节的失调，最后导致男性化、高血压等症状。