遗传性球形细胞增多症hereditary spherocytosis

亦称先天性溶血性贫血或家族性溶血性贫血。临床表现为慢性溶血或/和伴有黄疸急性发作。成熟红细胞中小而圆的球形红细胞增多。本症为染色体显性遗传疾病。脾切除为最有效的治疗措施。

遗传性球形细胞增多症

遗传性球形细胞增多症是一种慢性溶血性贫血伴急性发作的遗传病。系常染色体显性遗传。多见于欧洲白种人，于我国亦非少见。
病因 本病因遗传基因的变异使红细胞膜内在缺陷。缺陷性质尚未清楚，一般认为患者红细胞膜对钠离子有异常通透性，因而进入红细胞内的钠离子增加，使红细胞膨胀而呈球形特征。红细胞为了保持细胞内外离子的平衡，加速细胞内钠的排出，启动“钠泵”。因“钠泵”需较多的三磷酸腺苷 (ATP) 供作能源，而使红胞细内的ATP消耗增多，促使无氧糖酵解增加，最后导致红细胞稳定性降低，细胞膜硬度增加，并与钙相结合而使胞细膜变硬，红细胞于血循环中可塑性减小。当球形细胞通过脾微循环时，容易破坏和溶解。
临床表现 本病临床表现轻重不一，约半数于出生后出现症状，可出现较重的溶血性贫血。应注意与新生儿溶血病鉴别。黄疸、贫血和脾脏肿大为本病重要表现。新生儿期黄疸严重者需作换血治疗，否则容易引起核黄疸。年长儿黄疸较轻，多间歇出现，或因合并感染而加重。贫血程度轻重不一，多见轻度苍白或间歇加重。本病可有再生障碍危象发作，此时病情转为急重，出现呼吸急促、腹痛、呕吐、发热和衰竭，黄疸不明显。此种危象，多因合并感染或叶酸缺乏导致骨髓再生障碍引起。慢性贫血患儿，病程日久，可见骨髓腔增宽，骨质疏松改变，并可有发育和智能障碍。肿大的脾脏，触诊质硬但无压痛，若续发栓塞可见有触痛。慢性贫血的年长儿，尚可并发胆色素胆石症和下腿溃疡等。
实验室检查 周围血红细胞数减少，呈小细胞性贫血血象； 球形细胞增多，占红细胞数20～40%；网织细胞增加。骨髓液涂片红细胞系明显增生活跃。于再生障碍危象期，则周围血红细胞、白细胞及血小板均减少。红细胞渗透脆性试验显著增加，于0.68%氯化钠溶液中开始溶血，降至0.4%完全溶血。约有10%轻型或迟发型病例渗透脆性试验正常。若将其红细胞置于37℃孵育试验，24小时后可见脆性明显增加。红细胞自溶试验： 将去纤维蛋白全血于37℃孵育48小时后，离心可见溶血增加。如孵育前加入葡萄糖或ATP（供给能量）可纠正该试验的阳性结果。
诊断 诊断除根据临床表现和实验室检查外，应作家系调查，并须与下列疾病鉴别：
❶获得性自身免疫性溶血性贫血： 亦有球形细胞，但非家族性，起病较急。抗人球蛋白试验阳性。
❷先天性非球形细胞溶血性贫血：分二型，Ⅰ型见于G-6-PD缺陷、己糖激酶缺陷、不稳定血红蛋白； Ⅱ型见于丙酮酸激酶缺陷。这二型均可见球形细胞，但红细胞渗透脆性试验正常。孵育试验Ⅰ型脆性增加不明显或下降； Ⅱ型则明显增加。红细胞自溶试验Ⅰ型自溶增加，加入葡萄糖和ATP可部分纠正； Ⅱ型亦自溶增加，加入葡萄糖不能纠正，但加入ATP可完全纠正。
治疗 贫血严重者应予输血。脾切除治疗，虽不能根治球形细胞病变，但制止溶血效果显著； 即使贫血和黄疸不重，亦有手术指征。幼儿因机体免疫功能未成熟，故手术以5岁左右为宜。再生障碍危象治疗，应输足够的血，并可用叶酸抗生素控制感染。

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遗传性球形细胞增多症

遗传性球形细胞增多症亦称先天性溶血性黄疸、慢性家族性黄疸或家族性尿无胆汁性黄疸，是一种红细胞膜有先天缺陷的溶血性贫血。其特点为慢性溶血过程而有溶血性贫血和黄疸的急性发作，在循环血液中球形细胞增多，红细胞的渗透脆性增高，脾肿大、本病在世界各民族中均有发现。国内也有不少病例发现。北欧的发病数最高，据报道，这种贫血是各种溶血性贫血中最多见者。
发病和发病机理 本病是一种遗传性疾病，通过常染色体显性遗传。男女两性均可得病。不过也有患者的父母无本病的临床表现。如果仔细检查可发现父母中有一人的红细胞渗透脆性轻度增高。有时父母连这一点异常也不存在，通常认为这种病人的贫血可能是基因突变的结果。
本病患者溶血增多是因红细胞膜的内在缺陷产生球形细胞，这种细胞在脾脏内破坏过多的结果。
球形细胞的直径比正常细胞小，其面积：体积的比率减小。由于面积的储备减少，结果产生两种可以导致溶血的改变：
❶红细胞的变形性能显著减低；
❷如有少量的水进入细胞内，可使其容易胀破而发生溶血。变形性能很差的球形细胞当流经脾脏微循环时，由于脾索与脾窦联接处的裂隙状口径比红细胞直径小得多，红细胞不易通过，故淤滞堆积于脾髓中可达10小时之久。本病的球形红细胞比较僵硬，更使其不易通过脾窦的裂隙状口。血浆中的Na⁺比红细胞内Na⁺的浓度高约12倍，它可以通过弥散直接进入红细胞内，随着Na+的进入细胞，水也随之进入细胞内。红细胞必须不断地将渗入的Na⁺和水泵出红细胞以维持细胞内外阳离子和水的平衡，而这种功能是需要能量的主动过程。当球形红细胞淤滞隔绝在脾髓中，红细胞内葡萄糖的分解发生代偿性增高，由于消耗过多，加上脾脏内缺氧，又影响了红细胞的糖代谢，因而使ATP提供的能量不足，结果使Na⁺的泵出少于渗入，这使细胞内的渗透压逐渐增高，终于使红细胞胀破而发生溶血。部分球形细胞虽然困难地通过了脾脏的微循环，但在此过程中丧失了部分胞膜，使细胞变得更趋球形，在以后再经过脾脏时，更容易遭到破坏。由于这种细胞不健康，最后在脾脏和其他器官的单核-巨噬细胞系统中被吞噬而消灭。
球形细胞膜内生化成分的改变是上述生理功能改变的基础。根据近年来的研究，遗传性球形细胞增多症的球形细胞的基本缺陷是胞膜中缺少收缩蛋白(spectrin)。这种蛋白呈微丝状，位于膜的内面，有人认为具有“收缩”功能。它与红细胞的变形性能有密切关系。这种蛋白必须磷酸化后方能发挥作用。本病的红细胞可能缺乏一种蛋白质激酶，结果使收缩蛋白的磷酸化减弱，因而影响红细胞的变形性能。胞膜中有另一种类似肌动蛋白(acto-myosin)的蛋白质，在本病的红细胞内由于Ca2+增多，ATP减少，使这种蛋白由溶胶变成凝胶，这使球形细胞变得僵硬。红细胞膜内脂质略有减少，这与红细胞膜的丧失有关，但不是膜的原发性缺陷。
临床表现 主要为贫血、黄疸和脾肿大。这些表现于幼年即可出现，但有些病人由于骨髓造血功能的代偿以致没有贫血或仅有极轻度贫血，因而未被觉察，至中年因症状加重而始被发现。在整个慢性溶血过程中，贫血和黄疸可以有多次反复发作，这种发作可因感染激发，但多原因不明。几乎所有病人均有脾脏轻度至中度肿大，当贫血和黄疸加重时，脾常增大，且可有轻度压痛。各个病人症状的轻重很不一致。胆石症为较多见的并发症。偶见下肢溃疡。少数病人有时可发生再生障碍危象，此时病人贫血迅速加重，血液中白细胞和血小板也可显著减少，网织红细胞计数下降，血浆胆红素减少；骨髓出现再生障碍的表现。一般于7～10天后能自动好转。这种情况大多系感染引起，叶酸缺乏也可能有关，但有时原因不明。溶血危象发生时，溶血和贫血亦可突然加重，黄疸也加重。
实验室检查 血红蛋白自正常至7g/dl左右，发生危象时可降至3g/dl，甚至更低。MCV大多正常或稍低，MCH正常。而MCHC常有轻度增高，为34～40%。最重要的变化为血片中见到球形细胞，但多少不一致。这种细胞直径较小，圆形，深染，中心淡染区消失。这种细胞与多染性的大红细胞（网织红细胞）成鲜明的对照。贫血严重时，球形细胞较多见，但在贫血轻的病例中，球形细胞可以很少，甚至不易发现。网织红细胞大多在5～20%，贫血重者可见到少数有核红细胞。红细胞经24小时温育后的渗透脆性明显增加超过正常范围。在37℃时的自溶血增加至10～30%,(正常少于4%)，如温育前先加入葡萄糖或ATP，则溶血显著减少。骨髓中红系细胞增生过多。
用⁵1Cr测得的红细胞生存时间缩短，在脾区体表的放射作用增高表示脾脏中红细胞有积滞。抗人球蛋白试验阴性。
诊断 诊断的依据是临床和血液学的特点。如家族中有同样疾病的患者则对诊断的成立更多支持。病情较轻，骨髓造血功能有代偿的病例，常规血液检查可以正常，诊断上易被忽视，但骨髓中红系细胞增生过多，血液中网织红细胞计数仍是增高的，经渗透脆性试验和自溶血试验，诊断仍可成立。不少患者的父母或家族其他成员虽亦患同病，但症状可以很轻，血象亦正常，但红细胞温育后的渗透脆性常比正常高。
球形细胞也可因外来因素损伤正常红细胞膜而发生，故球形细胞亦见于温抗体自体免疫溶血性贫血，化学物品、感染、烧伤等引起的溶血性贫血以及新生儿抗A溶血病等。遗传性球形细胞增多症必须与这些有球形细胞增多的溶血性贫血相鉴别，特别是温抗体自体免疫溶血性贫血，这种患者的全身情况常较差，贫血程度常较重。抗人球蛋白试验阳性对两者作出鉴别最有价值。很少数病例症状于新生儿时期即出现，须与某些新生儿出现贫血或黄疸的疾病如G6PD缺乏引起的新生儿黄疸、同种免疫溶血病等作鉴别。
治疗 脾切除能使几乎所有病例的贫血发生完全而持久的缓解。因此，对所有的病人除无症状及贫血已获代偿者外，脾切除均有适应证。手术时间最好在7岁以后（除非病情特别严重）。手术前，应作胆囊造影，如有胆石存在，应考虑作胆囊切除术，但此手术在脾切除时同时进行，还是以后再作，应根据具体情况由外科医师作出决定。手术后溶血迅速停止，血红蛋白升至正常，黄疸消失，但血液中球形细胞依旧存在。不过由于脾脏既已切除，破坏红细胞的主要器官已不存在，故球形细胞的生存时间恢复正常或仅轻度缩短。贫血较严重或当发生再生障碍或溶血危象时，可以输血。
如有叶酸缺乏征，例如骨髓出现类巨幼变，或在妊娠或发生危象时，可给以叶酸治疗。