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亦称补体旁路或第二激活途径，越过了C1,C4,C2，而直接激活C3，从而完成C5～C9的补体连锁反应。替代途径主要包括C3、B、D因子，备解素及始动因子。替代途径不是由抗原—抗体复活物激活，聚合的IgA、IgG及IgE类抗体，高分子多糖(细菌脂多糖，酵母多糖等)可以激活。
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