血友病甲hemophilia A

又叫抗血友病球蛋白缺乏症，系血友病的一个型。由于凝血因子Ⅷ缺乏而引起为伴性隐性遗传性疾病。本病由母系隔代遗传，仅男性发病。临床表现：全身各部伤后易发生大出血，且不易停止，尤其关节、皮肤与粘膜处出血居多。防治：保护身体免受损伤；发生出血时可输入凝血Ⅷ因子，注意近年查明进口Ⅷ因子中多有被艾滋病毒污染者。

血友病甲hemophilia A

亦称抗血友病球蛋白缺乏症。即血浆凝血因子Ⅷ缺乏症。本病属于伴性隐性遗传性疾病。其遗传特征为：
❶男性病人的父母表现型正常，其母为隐性基因携带者；
❷病人几乎均为男性；
❸由母系遗传且为隔代遗传。临床表现为肌肉、关节腔内出血，亦可有皮肤和粘膜出血。应用抗血友病球蛋白可暂时纠正凝血缺陷而达到防治出血的目的。

血友病甲

血友病甲即传统所称的血友病，亦称抗血友病球蛋白缺乏症，是遗传性凝血因子缺乏症中最常见的一种。欧美发病率较高，达5～10/10万，国内发病率较低。
本病是一种X伴性隐性遗传性疾病，其遗传基因在X染色体上，故男性发病，女性传递。女性患者极少见，至今文献上只报道60余例。
发病机理 血友病甲是由于缺乏因子VIII所致。90%的病人血浆不能中和天然的人抗因子VIII抗体，称为交叉反应物质阴性(CRM-)型，少数病人的血浆(<10%)能中和，称为交叉反应物质阳性(CRM⁺)型。后种情况反映在这种病人因子VIII没有活性，但有抗原性。现知因子VIII是一种糖蛋白，存在于Cohn组分I及冷沉淀物中，由二部分组成，分子量低的部分主要是因子VIII的凝血活性(VIII:C)，分子量高的部分为因子VIII相关抗原(VIIIR:AG)。本病缺乏的是VIII:C，而VIIIR:AG正常，甚至高于正常。近年来研究表明，VIII:C是通过染色体X的基因遗传，而VIIIR:AG则是通过常染色体遗传，说明为何血友病甲的VIII:C减少而VIIIR:AG正常。
临床表现 25%的病人出生后三周内就可首次出血，其余大多在2岁内发病。当儿童开始爬行而易碰撞时，出血倾向发作逐渐频繁并明显。有的病人迟至5～6岁才发病，轻者甚至到成年或30余岁以后才发病。
本病的出血大多系创伤后出血，而非自发性出血，但有时创伤极其轻微，病人未加注意，故似乎是“自发”出血。患者常在碰撞、扭伤、行走过久，外科小手术如割包皮、拔牙、脓肿切开，甚至针灸、注射药物时发作。除手术后伤口出血外，出血部位常在较深的组织，尤其是大腿、小腿、臀部、前臂的肌肉。腰大肌或腹膜后出血时可引起腹痛，腹腔出现血肿，有压痛，同侧下肢不能伸直，有时酷似急腹症，可被误诊为急性兰尾炎或肠梗阻。舌咬伤时可致舌血肿或出血不止。约有2/3的病例反复发生关节出血，常累及负荷较重或活动较多的大关节，如膝、踝、肘、肩、腕、髋关节。在关节出血的早期，滑膜组织发生增生性反应，后期软骨及骨关节发生炎症样损害，关节软骨被破坏，骨质疏松，滑膜及关节周围软组织中纤维组织大量增生，引起关节萎缩、畸形、功能丧失。若骨膜下出血则逐渐损害骨组织而形成假性骨肿瘤。单纯表现为皮肤瘀点者极少见，但可有皮肤瘀斑、皮下血肿、眼眶及结合膜出血。其他可有消化道出血、血尿。输尿管内血块有时造成肾绞痛症状。偶见阴囊血肿。头颅外伤可致硬脑膜下血肿或颅内出血，引起严重后果。外科手术引起当时及手术后出血不止。除出血症状外，还可有血肿引起的压迫症状及其他并发症，外周神经受压可引起疼痛、肢体麻痹、肌肉痉挛和萎缩，其中以股神经受压最为常见。若血肿压迫大的血管，则可引起组织坏死。咽部、舌和喉周出血可阻塞呼吸道引起窒息。血肿可并发感染，引起发热和局部红肿疼痛。
发病的早晚、出血症状的严重程度及持续的时间以及发作的频繁程度除与创伤因素有关外，一般均与血浆中Ⅷ:C的水平呈平行关系。根据血浆中Ⅷ:C的水平，血友病甲可分为重型、中型、轻型和亚临床型四种类型(见表1)。

表1 血友病甲按Ⅷ:C分型及其与实验室检查的关系

类型	所占 %*	Ⅷ:C 水平(正 常的%)	凝血 时间	APTT	凝血酶 原消耗 试验	凝血活 酶生成 试验
重 型 中 型 轻 型 亚临床型	66** 18 6 10	<2 2～5 5～25 25～50	延长 正常 正常 正常	延长 延长 可延长 正常	异常 可异常 正常 正常	异常 异常 常异常 可正常

*据上海瑞金医院分析(50例，1981)^**Biggs 2988例中占61.1%(1977)
一般说来，中重型(Ⅷ:C≤5%)的平均发病年龄早。重者出生后即发病，有“自发”性肌肉、关节出血，发作频繁。轻型(Ⅷ: C≥5%<25%)发病年龄较晚，无“自发”出血，关节、肌肉出血发作较少。亚临床型(Ⅷ:C≥25%)可无明显出血症状，或偶有皮肤、粘膜出血，常在外科手术后出血不止作进一步检查时才被发现。
实验室检查 各型血友病甲对各种检验方法的敏感性并不一致(见表1)。活化部分凝血活酶试验(APTT)是一种比较敏感的筛选试验，但必须作APTT纠正试验才能确诊本病。Biggs凝血活酶生成试验及Ⅷ:C一期法最敏感，凝血酶原消耗试验的敏感性次于APTT，凝血时间的敏感性最差，故对中型、轻型和亚临床型的血友病甲不应以凝血时间或凝血酶原消耗试验作为诊断本病的依据。本病的出血时间、PT、血小板计数均正常。ⅧR:AG正常或稍高于正常。
大多数血友病甲携带者血中Ⅷ∶C的水平为25～75%，只及正常妇女平均值的50%。近年来，大多数人认为检测Ⅷ: C与ⅧR:AG的比值意义较大，约有70～98%的携带者此比值小于正常(根据国内资料正常值为1.19±0.44)。
预防 避免创伤、过度行走和用力，或作突然扭转肢体和躯干的动作。在施行必要的外科手术（包括拔牙）前，必须充分补充因子Ⅷ。口腔卫生应受到重视。脱氨基顺’-D-精氨酸⁸加压素(desaminooys’-D-arg-vaso-pressin，简称DDAVP)可使血液中因子Ⅷ的水平提高。对重型血友病甲可间歇注射浓缩因子Ⅷ制剂，每周一次，使血浆中Ⅷ:C的水平保持在2～5%左右。出血症状一旦出现，立即静脉注射浓缩的因子Ⅷ制剂，以防出血恶化。可将血友病甲的防治方法教给病人及其家属，有条件时开展家庭防治。
治疗 出血或手术前后唯一的治疗方法是补充因子Ⅷ。该因子存在于正常新鲜或冷冻血浆及血浆冷沉淀物中，一般宜选用冷沉淀物，因容量小，不增加血循环负担，需要补充的量很大时，宜用因子Ⅷ浓缩制剂，剂量可按其所含的单位折算。现在国际间生产的一些因子Ⅷ冷沉淀，其浓度可高达100～400倍，其优点为效力大而容量小。最近又有以猪血制备的浓缩因子Ⅷ，已可应用于临床，其疗效高而引起过敏反应者很少。在患者咽喉、舌底、颈部、关节或身体其他部位发生严重的急性出血时，注射这些浓缩的因子Ⅷ制剂，常能迅速、有效地控制出血，血肿能被较快地吸收，使患者避免了危险。
需要补充的血浆量的计算法：
需要补充的血浆量=(要求达到的血浆Ⅷ:C水平%-测得的血浆Ⅷ:C水平%)×血浆容量
根据出血的严重程度和手术的大小，要求达到的血浆Ⅷ: C水平为25～45%，大手术时要求达到45%或以上。
血浆容量(PV)的估计值=体重(kg)×0.07×(1-血细胞压积%)
需要补充的血浆量也可参照表2计算。由于Ⅷ:C的半衰期为8～12小时，故必须每8～12小时重复补充一次。
辅助治疗可用纤维蛋白溶解抑制剂，保护已形成的少量血块，使不被溶解。肾上腺皮质类固醇可减少出血，加速血肿的吸收，减轻局部炎症反应。局部止血措施如压迫止血，用凝血酶、纤维蛋白原、明胶海绵局部敷贴止血，有时对局部出血可收一定效果。关节出血时在急性期应限制关节活动，出血停止后宜早日在有经验的理

表2 血友病甲补充血浆量的计算

出血或手术类型	首 剂	维 持 量
大手术，骨科手术 如关节成形术	1PV术前 1～2小时	术后每8小时一次，每 次1PV，共3次。然后 1PV每12小时一次共 14天，以后1/4PV，每 12小时一次，共14天， 酌情可缩短或延长疗程
其他手术 包括牙科手术	1PV术前 1～2小时	术后每8小时一次，每 次1/2PV共3次，然后 每12小时一次，每次 1/2PV，共7～10天，以 后每12小时一次，每次 1/4PV，共3～7天
腹膜后血肿、胃肠 道腹腔出血，头颅 外伤出血等大出血	1PV	以后每8小时一次，每 次1/2PV，共3次，然 后1/2 PV每12小时 一次，直到出血停止后 3～5天
单纯关节、肌肉出 血、血尿	1/4～1/2PV	以后每12小时一次，至 出血明显改善

疗工作者的指导下进行适当的活动、理疗和功能锻炼。关节积血者有人主张在严格无菌条件下抽出积血，再注入胶金3～5mCi，然后用弹性绷带绷紧。关节已严重畸形丧失功能者可考虑进行人造关节术，自从抗血友病浓缩制剂的应用以来，施行这种手术已变得可能。
约有6～9%的血友病甲患者由于长期补充因子VIII，血循环中可出现因子VIII抗体，使原治疗失效，复钙交叉试验可以帮助诊断。治疗方法是用大剂量因子VIII浓缩物，首次剂量10,000u，以后每小时300～1,000u。也可用猪的高纯化因子VIII浓缩物，剂量为每六小时40u/kg。凝血酶原复合物有时也有效，但应注意它有促血栓形成的副反应。免疫抑制剂如环磷酰胺、肾上腺皮质类固醇也可应用，但剂量要大，疗程只要数天，效果尚未肯定。血浆交换疗效迅速。
此外，精神治疗如鼓励病人树立治病的信心和耐心，也是治疗本病的重要内容之一。
疗程和预后 血友病甲是一种终身的出血性疾病。预后与病型有关。过去重型患者常因严重出血而早年死亡。现在由于应用了现代的防治方法，本病的预后已经改观，不少重型患者已能长期生存，并能为社会进行一定的工作，甚至进行剧烈的体育活动。