蛋白质一级结构的变异

不同种属的生物的功能相同的蛋白质，其一级结构经常会有些变化，这种现象称种属差异。这种差异有几种情况：
❶在一条肽链上有一个或多个残基不同；
❷缺少或多出了几个残基或肽段；
❸有时可以出现一段肽链重复出现。在同一种属的相同个体内，因发育阶段不同，也会出现同一种蛋白质的一级结构变异。细胞色素C是研究种属差异最详细的蛋白质。从微生物到人，各种类型都有代表者。一级结构虽有很大的改变，可是蛋白质能维持相同的功能。
不同种属的生物是逐步进化而来的。蛋白质的种属差异反映这种进化过程。将不同种属的某一蛋白质比较，发现种属间在进化过程中相距越大，分子间的差异量也越大。如以细胞色素C为例，面包酵母与人之间的差异达44个残基，而人与猩猩没有差异。差异量是进化分歧的一种指标，它们之间的关系呈直线关系。可见种属差异是分子进化的结果。不同蛋白质的分子进化速率不同，进化最慢的是组蛋白IV，十多亿年中只有2个残基变化。
曾经研究了不同种属的细胞色素C的晶体结构，发现它们的立体结构是相当类似的。特别是与生物活性有关的关键部分——血红素周围的构象是高度相似的。如血红素中铁原子与分子外围的通道的构象不变，血红素周围总是疏水的等等。从一级结构看，分子是进化的；但从高级结构看，变化不大。因此说，高级结构比一级结构保守。
在漫长的生物进化过程中，遗传基因的个别密码发生变异，导致所合成的蛋白质的一级结构变异。变异的结果有几种可能。一是导致分子失活，这将不利于生物个体的生存，于是被自然所淘汰，在研究分子进化时观察不到它们的存在。其次是对蛋白质的功能影响不大。还有一种可能是，变化的结果虽保留了蛋白质的功能，但对新的种属发挥功能反而有利。这后两种变异都可能构成形成新种属的物质基础。
功能相近的同一类蛋白质虽然经过了长期的分化，分子间有相当大的差异，但经常还会保留分子某些重要部分的一级结构相似。例如丝氨酸蛋白水解酶，它包括许多个酶，这些酶的活性中心都有丝氨酸参加，它们在活性中心附近的一级结构高度相似。
基因出现变异，导致所编码的蛋白质分子活性降低或失活。当生物个体遭遇这种变异时，携带的相应蛋白质功能不全，于是就患病。这类疾病从医学上看属于遗传性疾病。从分子生物学的角度看，可称为分子病。已经发现了成百种的分子病，研究得最清楚的是人的血红蛋白分子病。这种病人血液里的血红蛋白分子有个别处于关键位置的氨基酸残基有变异，成为异常血红蛋白。如镰刀状血红蛋白 (HbS)，它与正常人血红蛋白相比，只有β6的谷氨酸变成缬氨酸，其余都相同。但这一微小的差异使HbS与HbA不同，在去氧时，HbS螺旋状地线性缔合成很长的微纤维，将红细胞撑成弯月状。它不容易氧合，因此携带者就患贫血症。也有一种分子病，血液中有只由一种亚基组成四体的血红蛋白，如β4等。这是因为控制亚基合成速度的有关因子失控，某种亚基合成过剩所引起。在人类，已找到几百种异常血红蛋白，其中有一些分子并不使个体患病。
分子病种类很多。如各种氨基酸代谢遗传缺陷、各种凝血因子的遗传缺陷造成的凝血功能不全的分子病，等等。苯丙酮尿症的患者缺少苯丙氨酸羟化酶，于是苯基累积体内而中毒，患者可能是失落了合成这一酶的基因，也可能是变异引起个别残基的变化，但这种变异的蛋白质没有酶的活力。
根治分子病是困难的，最好的办法是预防。讲究优生，禁止近亲结婚，是一种有效的方法。
同工酶或称同功酶，是在同一种属中存在的分子形式不同的同一种酶。它是另一种一级结构变异的例子。同工酶有下列7种形式：
❶遗传上相互独立的蛋白质；
❷两个或更多个亚基非共价地杂合而成；
❸等位基因变异；
❹与其他基因结合；
❺从一条肽链衍生出来的不同蛋白质；
❻单一亚基的不同聚合物；
❼不同的构象形态。除最后二类外，其余都在一级结构上表现出有同有异。遗传上相互独立的蛋白质来自不同的基因，但经常是不同基因有共同的基因祖先，因此酶分子的一级结构依旧有相似。例如乳酸脱氢酶的两种亚基A及B，可形成多种有活力的四聚体如A4,A3B,A2B2,AB3及B4等，A与B的一级结构相似，抗原性相同。某些同功酶是因为分布在细胞的不同细胞器而成的。如苹果酸脱氢酶和异柠檬酸脱氢酶等，它们在微粒体中与在细胞质中的酶不相同，互为同工酶。等位基因变异引起的同工酶与上述情况不同，它只在某些个别的个体中出现，与分子病出现的情况十分类似。
某些酶在生物合成以后，一级结构并非维持不变。例如从N端逐步降解，每次降解一二个残基，酶活力变化不大，这是同工酶的第5种类型，胰凝乳蛋白酶族就是这种例子，它因激活途径不同而有不同的分子形式，相互间只有个别几个残基的增减。
与上述各种一级结构变异的现象相近似的是蛋白质的微不均一性。某一种蛋白质，在生物合成以后一部分分子的侧链起变化，使同一种蛋白质的化学结构呈不均一，这就是蛋白质的微不均一性。如酰胺可以转变成羧基 （胰岛素）、磷酸化或甲基化的程度不均一（如组蛋白）、含糖量不均一（如天花粉蛋白）等等，都是这种微不均一性的例子。
蛋白质一级结构出现变异，有许多类型是使生物个体的同一种蛋白质具有多种形式，这种现象称多态现象。这种现象的存在一方面埋藏了生物得分子病的危险，但另一方面也蕴藏了出现新分子，从而进化成新的种属的潜力。