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字词 药酶抑制剂和药酶诱导剂
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释义
药酶抑制剂和药酶诱导剂

药酶抑制剂和药酶诱导剂

很多药物的代谢转化需要药物代谢酶(简称药酶)参与。药酶活性的大小决定了这些药物作用的时间和强度,很多因素能影响药酶活性,如激素水平、饮食营养、纳入的异物(包括药物、杀虫剂、香料、染料等)以及吸进烟雾中的致癌物质等。有些物质能抑制药酶活性,称药酶抑制剂,如SKF525A(二苯基-n-丙基醋酸-β-二乙氨基乙酯)、氯霉素、异丙烟肼等。但研究得更多的是药酶诱导剂(也称药酶刺激剂),它可刺激药酶使其活性增加或使酶蛋白合成增加,从而加速药物转化的速度。已知能刺激药酶活性的诱导剂有数百种,但基本上可归纳为两类。一类是以苯巴比妥(PB)为代表,其特点是诱导的代谢途径多,产生诱导所需时间长(数天)。另一类是以多环芳烃甲基胆蒽(MC)为代表,诱导的代谢途径少,需时较短(3~6h)。
PB类化合物对药酶的刺激是通过增加NADPH-细胞色素P-450还原酶的活性和增加P-450的浓度而实现的。而MC类诱导剂仅能增加P-450的量,却不能增加NADPH-细胞色素P-450还原酶的量,因此它诱导的代谢途径较局限。近年研究认为,两类诱导剂所诱导的P-450种类也不同。MC诱导的P-450其CO吸收光谱和异氰化乙烷(ethylisocyanide)差异光谱均与PB诱导的不同,其CO光谱吸收峰实际在448nm,故又称细胞色素P-448或P1-450。诱导剂不仅限于此两大类,如Aroclor 1254可同时诱导出以上两种类型的P-450。而16α-碳腈孕烯酮等诱导的P-450既不属于PB类,又不属于MC类。目前证明药酶诱导剂对P-450的诱导是受特定基因调节的。由不同诱导剂所诱导的P-450最少有28种之多。
研究药酶刺激与抑制不仅具有理论意义,而且具有实际价值。在评价新药或临床用药过程中,重复给药或合并用药时必须注意这一问题。如麝香酮可明显缩短小鼠注射戊巴比妥钠睡眠时间,是由于麝香酮可诱导药酶使P-450含量和活性以及NADPH-细胞色素P-450还原酶的活性增加所致。预先应用保泰松可使zoxazo-lamine麻痹作用时间缩短1.38倍。改用甲基胆蒽可缩短达59.8倍。预先应用zoxazolamine本身也可缩短zoxazolamine的作用时间0.32倍。以上例子都是由于药酶活性被诱导所致。小剂量异烟肼可明显加强皮质酮对类风湿性关节炎的治疗作用,是由于异烟肼抑制了药酶对皮质酮的加羟转化所引起的。
有些化合物对药酶活性具有双相作用,如SKF525A对戊巴比妥代谢的影响是先抑制后刺激。MPDC(N-m-ethyl-3-piperidyl-(N′,N′) dipbenyl carbamate)应用后短时间内(数小时,或最多10h内)药酶活性减弱,转化环己巴比妥的能力受到抑制,如在此时间内给动物注射环己巴比妥则动物睡眠时间明显延长。但如给MPDC与环己巴比妥的时间间隔延长至24~48h,则因药酶的诱导性或适应性增加,环己巴比妥的作用时间减少很多。
药酶诱导使外源性与内源性物质代谢加快,一般来讲有利于向体外的排泄而解毒,但也有些化合物经过转化可变成毒性大或致癌、致突变的中间代谢物,这是近年来研究P-450的重要课题之一。如苯并芘经P-450酶系转化变为含多羟基的环氧化物,可与鸟苷呈共价键结合,从而形成DNA分子结构上的变异而致癌、致突变 (见“细胞色素P-450”条)。

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