致热原pyrogen

引起动物体发热的物质。可分为：外源性致热原，常见的有各种生物性因素，如细菌、病毒、真菌、原虫、立克次体等及其产物；内源性致热原，由白细胞，单核细胞，肝、脾、腹膜等内皮细胞，肺泡巨噬细胞被外源性致热原激活后而产生和释放。内源性致热原作为发热的信使，将信息传递到丘脑下部的体温调节中枢，使温阈调定点上升，导致体温升高。

致热原pyrogen

引起发热的物质叫致热原。可分为外源性致热原和内源性致热原2类。外源性致热原主要为各种致病微生物等的代谢产物，多为脂多糖类，其分子量大，不能直接作用于体温调节中枢的神经元而引起发热，而是激活无活动性内热原而发挥作用。内热原主要存在于中性粒细胞和单核细胞内，在细菌毒素、炎性渗出物、坏死组织、抗原-抗体复合物、原胆烷醇酮等作用于白细胞释放出内源性致热原，入血循环后使下丘脑合成前列腺素E，作为中枢传导介质而引起发热。

致热原pyrogen

亦称热原。是微生物的代谢产物。大多数细菌和许多霉菌均能产生热原，如注射液中含有热原，注入人体即可引起发热，严重者可能出现昏迷、虚脱，甚至危及生命。因此注射用水中不应含有热原，对注射液须进行热原检查。

致热原

传统上把外来或体内能引起发热的物质，统称致热原。以往以为致病微生物都是致热原，但多年来作深入分析，证明除细菌内毒素和个别外毒素 （如某些链球菌的外毒素）之外，许多细菌并不含致热物质。革兰阴性细菌的菌壁含细菌内毒素，是一种活性很高的致热物质，称细菌致热原。其化学成分是脂多糖、蛋白质和磷脂复合物，活性部分是脂质A。实验上把微量内毒素注射到多数哺乳类动物的静脉内、皮下、肌内或丘脑下部，都可使动物发热。其有效致热剂量为中毒剂量的1/10,000。当静脉内注射适量细菌内毒素时，大约在注射后第1小时和第3小时开始出现双相热峰（小剂量仅出现单相热峰）。每天反复注射，可产生耐受性，即随着注射次数增加，发热的高度进行性下降，热程缩短，最后变为单相热，第2热峰不出现。细菌内毒素的耐热性很高，160℃干热2小时才能灭活，一般灭菌方法难以消除之。因此，在制备药液或生物制品过程中，易被污染。临床上输血或输液所产生的发热反应，多半是因污染了细菌内毒素之故。目前从液体中清除内毒素的最有效办法是用微孔滤膜过滤。
虽然微量内毒素注入丘脑下部可引起明显发热。但其分子量很大(可达100～200万)，在通常疾病过程中或实验条件下注入静脉内，不易通过血脑屏障而到达丘脑下部。多数学者认为，其引起发热是由于激活了白细胞，使后者产生和释放内生致热原。内毒素虽有明显致热作用，但因大多数致病微生物不含有致热物质，故细菌致热原不可能是多种发热的共同信息物质。
许多资料表明，内生致热原是大多数发热的共同信息物质，作为发热机制的第一环节，把“信息”传递给体温调节中枢，然后通过某种方式引起“调定点”的上移。Beeson(1948)等从家兔腹腔渗出液的白细胞中提取出一种致热原，称白细胞致热原(LP)或内生致热原(EP)。随后，在实验动物的多种病灶尤其在炎性病灶中发现EP。例如把肺炎球菌注入家兔腹腔，引起腹膜炎和发热时，腹腔渗出液中含有EP；用巴豆油造成大鼠或家兔背部皮下无菌性炎性肉芽囊，其渗出液中也含有EP。后来甚至在人的膝关节炎性渗出液中也发现EP。用革兰阴性或阳性细菌、病毒、真菌等给动物作皮内、腹腔内或静脉内注射，在引起发热的同时，循环血液中有大量EP。给动物静脉内注射细菌内毒素后2小时，血清中就含有足以引起发热的EP。故目前多数学者认为，EP是多数发热的发生机制中的共同信息分子。
EP是一种蛋白质，也含微量的脂质和糖，其分子量比细菌内毒素小得多，为13,000～15,000。有的学者发现分子量38,000的内生致热原，可能是前者的三聚体。与细菌内毒素相比，EP的耐热性较低，加热70℃20分钟就丧失致热性。EP可被胃蛋白酶或胰蛋白酶破坏，在pH>8的环境中，致热性易破坏。用一般剂量的内生致热原给家兔静脉内注射引起的发热是单相的 （大剂量可引起双相发热），即只有一个热峰，其潜伏期（指从注射后到体温上升）明显短于内毒素性发热(图1)。每天反复注射不产生耐受性。此外，在部分动物种系中，EP有交叉反应性。例如，把大鼠渗出液或人体白细胞产生的EP给家兔作静脉内注射，能引起发热，家兔的内生致热原能引起蜥蜴发热。

图1 内毒素与内生致热原家兔静脉内注射引起的发热

能产生和释放EP的细胞，统称为产致热原细胞。长期以来认为中性粒细胞及单核细胞都能产生EP。新近的资料进一步肯定单核细胞的这一功能，而中性粒细胞则有疑问。单核细胞即巨噬细胞，包括血单核细胞和组织单核细胞 (如肺泡巨噬细胞、脾窦巨噬细胞和肝星状细胞)。近年来有些学者还发现某些肿瘤细胞也能产生和释放致热原，其性质与EP相似。
产致热原细胞平时只含微量EP，且不自动释出，只是被激活时才释出。能激活人体产致热原细胞产生和释放EP的激活物有病毒、细菌、真菌、细菌产物、内毒素、原胆烷醇酮、抗原-抗体复合物、炎性渗出液中的大分子物质、多核苷酸和淋巴因子等。从激活物与产致热原细胞相作用，到大量释放致热原的基本程序，根据人类白细胞吞噬死葡萄球菌的观察结果可分为：
❶激活，即产致热原细胞与激活物（死葡萄球菌）相作用的过程，激活所需时间与吞噬的时间相一致(15～20分钟)。此时细胞发生一系列代谢变化，包括耗氧量增多、糖原分解和葡萄糖氧化加强，溶酶体膜破裂，水解酶释入吞噬囊泡和培养基中。
❷吞噬细菌后1～2小时，细胞内可能形成“致热原前体分子”或形成使前体分子转化为活化型所需的酶。此阶段需要有新合成的信使核糖核酸和蛋白质的参与，若加入其合成抑制物，能阻碍致热原的产生和释放。在这个阶段内，细胞内或培养基内仍未发现EP (图2)。
❸激活（吞噬死菌）后2小时，细胞内和培养基中可发现足量的致热原，此时如再加入蛋白质合成抑制物，则不能阻止致热原的产生和释放。到激活后的2～6小时，培养基中致热原迅速增多，而细胞内含量则很低，到6小时后，培养基中EP增多较慢，细胞内含量则增多。这种情况一直持续到激活后18小时（即观察结束时）。

图2 内生致热原的产生和释放