脑肿瘤化学治疗

由于抗癌新药不断出现，用药方法更为合理，脑肿瘤化学治疗已成为脑肿瘤综合治疗中的重要组成部分。
脑肿瘤化疗的特点： 脑的独特解剖生理使脑瘤的化学治疗具有一系列特点。神经细胞自出生后即不再分裂，胶质细胞仅有低度再生，而脑瘤细胞总是以一定的速度进行核分裂，这种细胞生长繁殖的差异，使抗代谢或阻断核分裂的物质，可望有助于抑制脑瘤生长。脑肿瘤的生化代谢与脑组织不同，脑肿瘤的转移核糖核酸 (t-RNA)含有较多的甲基化核苷，其量随脑肿瘤恶性度而增加。脑肿瘤的脂质组成与未成熟脑相似，胆碱磷脂/胆胺磷脂的比值增高，含有脂化固醇和较多2.4-脱氢胆固醇，而2.4-脱氢胆固醇在成人脑中是不存在的。脑脊液中出现2.4-脱氢胆固醇可作为脑肿瘤的诊断指标之一。脑肿瘤与脑组织中8-偶氮嘌呤脱氨酶活性差别很大，脑胶质瘤中此酶的活性很低，而正常脑组织却有很高的活性，故可用8-偶氮嘌呤治疗恶性脑肿瘤。
血脑屏障选择性地控制血液中物质进入脑和脑脊液，以保证脑内环境的稳定。血脑屏障具有亲脂性，易使脂溶性物质通过。抗癌药能否通过血脑屏障进入脑组织取决于很多因素，主要有分子量大小、脂溶性、离解状态、蛋白结合度及特异定向转移机制等。一般能溶于脂质、正常pH值时不电离、分子量小的药物容易通过血脑屏障。脑脊液与脑细胞外液间不存在屏障，因此，直接向脑脊液注入药物，就可跨越血脑屏障，这是脑肿瘤化疗的一种特殊给药途径。
外源物质进入脑肿瘤取决于两种因素，一是肿瘤性质，如血管分布，毛细血管通透性，肿瘤间质间隙的大小，肿瘤细胞的代谢、坏死、液化、囊变等。另一是药物的性质，如分子量大小，血浆蛋白结合度，脂溶性及血流中的清除率等。
脑肿瘤的细胞动力学： 肿瘤生长有四个主要指标：
❶细胞周期：细胞从一次分裂到下一次分裂所需要的时间。
❷增殖比率： 增殖细胞在全部细胞中所占的比率。
❸肿瘤倍增时间：肿瘤增大一倍所需的时间。
❹细胞丢失率：细胞剥落或坏死溶解的速率。其中肿瘤倍增时间及细胞丢失率对估计肿瘤预后很重要，细胞周期及增殖比率则为肿瘤化疗时最实用的指标。
脑肿瘤化疗常用药物： 理想的脑瘤化疗药物能顺利通过血脑屏障，对中枢神经无毒性，在血液及脑脊液中能维持长时间的高浓度。几乎所有抗癌药物都曾用于试治脑瘤，早年曾应用烷化剂及抗代谢药物，疗效不够满意。近年发现亚硝脲类药物及甲基苄肼对脑肿瘤更有效。
❶烷化剂具有活泼的烷化基团，和细胞的蛋白质、酶、核酸作用，从而使细胞死亡，是一种细胞毒性药物，因其作用原理与电离辐射相似，又称“类放射作用”药物，试用于治疗脑肿瘤的有氮芥、环磷酰胺、噻替派、抗瘤新芥、消瘤芥等，疗效均不满意，现已少用。抗瘤新芥(AT5₈₁)及消瘤芥 (AT12₈)是我国自行设计和合成的氮芥类抗癌药，静脉注射治疗脑瘤，可使症状体征暂时改善，但对骨髓有抑制作用，不适于长期反复应用。
❷抗代谢药。具有阻断核酸代谢作用，抑制肿瘤生长，对正常组织也有一定毒性。常用药剂有氨甲喋呤(MTX)、5-氟脲嘧啶 (5-Fu)、8-偶氮鸟嘌呤(8-Az aquanine)。氨甲喋呤是叶酸拮抗剂，它阻止叶酸还原为四氢叶酸，从而抑制肿瘤生长。它可被甲酰四氢叶酸中和而解毒。两者均不易通过血脑屏障，因此可局部应用氨甲喋呤而全身应用甲酰四氢叶酸来减低毒性、增高疗效。氨甲喋呤亦用于鞘内注射治疗脑膜白血病、脑瘤及脑转移瘤。氨甲喋呤一旦进入神经系统，既不被代谢，又不能主动转移，需随脑脊液循环离开神经系统，当脑脊液循环梗阻时，脑室内用药容易造成积蓄中毒，曾有报道发生脑室壁坏死者。鞘内注射氨甲喋呤仍可因药物吸收引起胃肠道、皮肤、粘膜及造血系的全身性毒性反应。5-氟脲嘧啶竞争核酸合成酶系，阻抑胸腺嘧啶的合成，使DNA代谢障碍，抑制瘤细胞繁殖。它进入脑组织及脑脊液不多，但在转移性肿瘤可达较高浓度。曾试用颈内动脉插管滴注，后发现其代谢产物氟代柠檬酸可致脑性瘫痪，近已很少应用。8-偶氮鸟嘌呤对生长迅速的组织有抑制作用，它被脱氨酶作用而失活。这种脱氨酶在胶质瘤中很少，而正常脑组织中却大量存在，故推测它对脑胶质瘤有效。但临床应用发现8-偶氮鸟嘌呤被血液中的脱氨酶作用而失效，故需采用局部给药。经颈动脉分次注射或持续滴注已试用有效，脑室内给药尚在实验阶段，实验动物的脑室内灌注药物浓度达700μg/ml尚能存活，推测人的治疗浓度可达1000μg/ml，但其疗效及毒性尚需进一步研讨。
❸抗生素： 用于治疗脑瘤的有光辉霉素、争光霉素。光辉霉素又名光神霉素，能与DNA结合，干扰DNA的模板作用，从而抑制RNA。对脑瘤有一定疗效，平均缓解期可达5个月。但毒性反应大，可引起肝、肾功能损害及骨髓抑制。争光霉素又名博莱霉素，是对骨髓无抑制作用的抗癌抗生素，能选择性地浓集于皮肤及脑瘤组织，治疗胶质瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、脑转移瘤，约50%病例有效。副作用有发热、皮肤色素沉着、食欲不振及肺部合并症等。
❹植物药： 由植物中提取的抗癌有效成分，多数为生物碱，常用的有长春花碱、长春新碱、喜树碱。长春花碱及长春新碱系从植物药长春花中提取出来，能阻断肿瘤细胞的有丝分裂，使停于分裂中期。长春新碱治疗儿童脑瘤疗效较长春花碱好，特别对复发的成髓细胞瘤有一定疗效。长春新碱单独应用虽然有效，但更多是与其他抗癌药合并使用。喜树碱在动物实验中对脑瘤有抑制作用，治疗少数复发的胶质瘤有效。
❺亚硝基脲类药物： 是目前治疗脑瘤的首选药物，能通过血脑屏障，常用的有卡氮芥(BCNU)，环己亚硝脲(CCNU)及甲基环己亚硝脲 (Me CCNU)。卡氮芥又称氯乙基亚硝脲，脂溶性，口服或静脉滴注后广泛分布于体内各组织及体液中，用药后6小时脑脊液浓度可达血浓度的60～70%，主要从尿排出，对增殖细胞各分裂时相均有作用，对非增殖细胞无作用，与烷化剂不产生交叉耐药。主要毒性为骨髓抑制，与一般抗癌药不同的是其毒性往往在用药后4～6周才达到高峰，对肝脏及肾脏亦可产生毒性。其他副作用有食欲减退、恶心、呕吐等。常用剂量为每日100mg/m²/d，溶于10%葡萄糖水500ml中静脉滴注，连续三天为一疗程，相隔6周后进行第二疗程。环已亚硝脲为BCNU的衍生物，亦为能通过血脑屏障的脂溶性药物，对小鼠胶质瘤的疗效较BCNU、环磷酰胺、氨甲喋呤及光辉霉素为好。口服给药30～100mg/m2，脑脊液中药物浓度为血液的50%，亦作用于增殖细胞各期，为细胞周期非特异性药物。毒性反应为胃肠道反应及延迟性骨髓抑制，但未见BCNU那样的肝脏毒性。常用量为100mg/m2，每6～8周口服一次。甲基环己亚硝脲：亦为亚硝脲类药物，动物实验中疗效较BCNU、CCNU为好，而毒性较BCNU、CCNU低2～4倍。经临床试用，对脑瘤、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤等都有效。常用量为130～150mg/m2，每6～8周口服一次。亚硝脲类药物治疗原发性脑瘤、恶性肿瘤脑脊髓转移、白血病中枢神经浸润均有较好疗效，BCNU、CCNU、Me CCNU的有效率大致相同，均在40%左右，但CCNU及Me CCNU的毒性反应较小，用法比较方便。BCNU·CCNU·Me CCNU间存在交叉耐药性，即一个药物失效时，另两个药物亦无效。
❻其他抗脑瘤药物如甲基苄肼 (procarbazine): 甲基苄肼有多种生物学效应，可抑制细胞有丝分裂，使DNA断裂，并有致畸胎作用，从细胞动力学角度看，为细胞周期非特异性药物。本药与一般烷化剂无交叉耐药，口服后迅速吸收，并均匀地分布至血液及脑脊液中，主要从尿中排出，24小时内约排出70%。口服剂量每日为150mg/m2，连续服30天为一疗程，对原发性脑瘤及脑转移瘤有效，有效率达41%～48%，平均缓解期为7个月。常见的毒性反应为恶心、呕吐、食欲减退及造血系抑制。本药为单胺氧化酶抑制剂，能阻断单胺类药物的解毒，故应避免与麻黄素、间羟胺、丙咪嗪等药合用，亦不宜与含酪胺的食物如乳酪、啤酒、香蕉等同食，在与巴比妥类药、氯丙嗪、抗组织胺药、麻醉镇痛药合用时需注意剂量，以免发生协同作用引起神经系统过度抑制。表鬼臼毒噻吩糖苷(VM₂₆): 为一种有丝分裂抑制剂，可以通过血脑屏障。急性毒性主要为恶心、呕吐等胃肠道反应。延迟性毒性为骨髓抑制。一般用静脉注射，每日剂量为30mg/m2，共五天； 或每周静脉注射100mg/m2，对脑胶质瘤有效。羟基脲(Hydroxyurea): 对多种动物肿瘤有效。与放射治疗合并使用，可以提高脑瘤放疗的效果，每日剂量为50mg/kg，分两次口服，可连续服用至出现血象抑制为止。
给药途径：可全身给药，也可局部给药。全身给药比较简便，但局部浓度低，作用时间短，毒性反应大。为了提高疗效，降低毒性，采用颈动脉内给药、鞘内给药及肿瘤内给药等局部途径。
❶颈动脉内给药： 有颈动脉穿刺注射、插管持续滴注及颈动静脉插管区域性灌注等方法。颈动脉穿刺注射可单次大剂量或多次重复给药。颈动脉插管连续滴注可通过甲状腺上动脉或颞浅动脉向颈动脉插入塑料管，亦可用套管针穿刺颈动脉后导入塑料管，要求将导管插入颈内动脉。为确定导管位置，可经管注射5%荧光素碳酸氢钠混合液，在紫外线照射下观察荧光分布区。管在颈外动脉，脸部显示荧光； 管在颈内动脉，眼眶区显示荧光。颈动脉插管可每天注射1～2次或24小时持续滴注。颈动静脉插管区域性灌注因技术复杂，并发症多，尚难以推广。
❷鞘内给药： 可使药物跨越血脑屏障，直接作用到病变部位。常用者有经腰穿注药、经脑室或肿瘤腔注药及向脑脊液内连续灌注。并非所有抗癌药均可作鞘内注射。能作鞘内注射的药物及常用剂量为： 氨甲喋呤为每次10mg；阿糖胞苷5～10mg/m²; 噻替派每次5～10mg；争光霉素0.05mg/kg；自力霉素0.06mg/kg;AT₁₄₃₈每次100～200mg。
❸肿瘤内给药： 可使肿瘤组织直接接触高浓度的抗癌药，其缺点是药物易扩散，影响周围组织。1963年Ommaya介绍于头皮下埋藏一个硅橡胶储液囊，连接一硅橡胶管，通向肿瘤腔内或脑室内。可向储液囊内反复注射药物或抗生素。
用药方法：根据肿瘤及药物特性作合理安排，可增加疗效，降低毒性。如光辉霉素按常规每天给药有严重的肝脏毒性，后发现它对神经胶质瘤抑制的持续时间为48小时，而对肝细胞的抑制时间为24小时，利用这一差别改为2天给药一次，对胶质瘤的抑制作用持续存在，而肝细胞却有恢复的机会，肝脏毒性大大降低。又如CCNU治疗实验脑瘤，如每天给药生命延长率为142，改为单次大剂量给药，则可达650以上，故临床治疗一般都采用单次大剂量给药。
合并用药： 分两类，一类是抗癌药的合并应用，另一类是抗癌药与非抗癌药的合并应用。抗癌药的合并应用方案很多，根据细胞动力学将抗癌药分为三种：
❶对活细胞均具杀伤力的药物，如氮芥及丝裂霉素。
❷对增殖细胞各期均有杀伤力，对非增殖细胞无杀伤力的药物，如BCNU、CCNU、环磷酰胺、噻替派、光辉霉素。
❸对增殖细胞的某一期有特异作用的药物，往往对M期或S期的增殖细胞有较强的杀伤作用，如氨甲喋呤、阿糖胞苷、长春新碱、羟基脲等。
❶
❷类药称细胞周期非特异性药物，
❸类药称细胞周期特异性药物。治疗脑瘤一般先用少量细胞周期非特异性药物，杀灭一部分瘤细胞，使增殖细胞比值增高，继之使用细胞周期特异性药物，控制瘤细胞之增殖或进一步减少瘤细胞总数，而让组织能较好地恢复，如此交替进行，最后可望将瘤细胞减少至最低限度。合并使用化疗的另一个基础是药物的毒性，毒性相似的药物合并，将使毒性相加，毒性不同的药物合并，可以较安全地使用每一药物的最大耐受量。抗癌药与非抗癌药的合并使用，目的在于解除抗癌药的毒性，氨甲喋呤和甲酰四氢叶酸合用便是很好的实例。近年发现麻醉剂、镇静剂可以增加抗癌效果，如氯乙烷与氧化亚氮能加强阿糖胞苷的作用。利血平、氯丙嗪能提高环磷酰胺的作用。维生素A、右旋糖酐、脲激酶等溶酶体活化剂也能加强抗癌疗效等。这些都有待实践研究。
脑瘤化疗需注意：
❶化疗药物的治疗剂量与中毒剂量很接近，应用时需密切注意毒性和副作用。
❷化疗药物可引起脑组织或肿瘤的水肿、出血，使颅内压更为增高，为保证治疗顺利进行，常同时应用脱水剂及大剂量激素。
❸颈动脉及鞘内给药应慎重，给药前应核对药物的品种、规格，给药后要密切观察，及时处理可能发生的不良反应。
❹抗癌药大多引起骨髓抑制，用药期中应每周作白细胞及血小板计数，BCNU、CCNU及甲基苄肼的骨髓抑制出现较晚，尤需注意。
❺抗癌药大多在肝脏解毒，由肾脏排泄，凡肝、肾功能不良者，慎用或禁用。
脑瘤化疗毒性反应的防治：
❶合理选择药物剂量、疗程及给药途径，为预防中枢神经系毒性，可同时应用维生素、激素、脱水剂及抗癫痫药物。
❷急性毒性常为恶心、呕吐等胃肠道反应，可肌注灭吐灵，或口服胃复安及应用镇静剂。
❸骨髓抑制是最常见的毒性，若白细胞低于3000/mm3，血小板低于80,000/mm3，应视为警戒线，需减量或停药，并给予改善造血功能的药物，如维生素B4、B6、鲨肝醇、利血生、核苷酸、复方磷酸脂酶、鸡血藤片及强的松等。如白细胞下降到1000/mm3以下或出现出血倾向，应立即停药，并采用中西药物治疗，输新鲜血，给病房通风消毒，必要时应按隔离病人护理。
❹对肝、肾有毒性的药物，用药后应定期检查肝、肾功能及尿常规。如有异常发现，及时对症处理。