胰岛及胰岛素

胰岛 胰腺中有许多细胞群，称为胰岛。胰岛数目在胰尾比胰头及胰体为多，总重量约为胰腺的1～2%。人类约有一到二百万个胰岛，胰岛的静脉血经门静脉汇流入肝。胰岛细胞分为A、B、D及F4类，分别占胰岛总细胞数的20%左右、50%以上、1～8%及2%以下，并从A细胞分泌胰高糖素、B细胞分泌胰岛素、D细胞分泌生长激素抑制素及F细胞分泌胰多肽。胰岛A、B及D细胞彼此相互毗邻紧密连接，有的相互间可以直接沟通，使三种细胞的分泌功能，互相调节，使对糖代谢等的调节功能保持于适宜水平。胰岛的神经、血管分布很丰富，随时迅速提供胰岛内各种细胞接受从血液中来的信息，且在神经调节下产生相互协调的生理效应。
胰岛素 人胰岛素是由51个氨基酸组成的多肽，含A及B2个肽链，并由二个二硫键连接（图）。胰岛素结构存在种族差异（表）。人胰岛素的分子量为5734。
胰岛素的生物合成及分泌 胰岛素的生物合成是在B

人胰岛素结构

表1 人胰岛素与某些动物胰岛素结构的差异

动物种类	氨基酸差异
	A链位置			B链位置
	8	9	10	30
猪，狗，抹香鲸 兔 牛，山羊 绵羊 马 人	苏 苏 丙 丙 苏 苏	丝 丝 丝 甘 甘 丝	异亮 异亮 缬 缬 异亮 异亮	丙 丝 丙 丙 丙 苏

细胞的内质网，随着转移到高尔基体内，被包裹成为颗粒。这些颗粒借助于微小管及微丝状的作用转移到B细胞膜，颗粒膜与细胞膜融合，经细胞外释作用而分泌出去。在人B细胞内共合成前胰岛素原(含109个氨基酸)，迅速分解生成胰岛素原(含86个氨基酸)。后者在高尔基体内分解为胰岛素及连接肽(C肽)。血中有许多含有胰岛素及类胰岛素作用的物质，其中只有7%被胰岛素抗体所抑制，其余93%是不能被抑制的类胰岛素物质，后者是生长激素的代谢产物及其他类胰岛素蛋白。血浆胰岛素可用放射免疫法测定，空腹血浆胰岛素浓度范围为0～70μu/ml(0～502pmol/1)一般为0～20μu/ml，人每日分泌的胰岛素约为40u(287nmol)。影响胰岛素分泌的因素有：
❶血糖水平： 当血糖升高(在大鼠>110mg/dl时)胰静脉血中胰岛素分泌增加； 当血糖正常或低时，胰岛素分泌减慢。甘露糖及果糖也有刺激分泌作用，但果糖在细胞内转为葡萄糖。葡萄糖的刺激分泌作用不是它本身，而是由于它的代谢产物。
❷蛋白及脂肪的代谢产物、亮氨酸、精氨酸及某些其他氨基酸有刺激胰岛素分泌作用。此外，β酮酸如乙酰乙酸也有刺激作用。
❸cAMP刺激α肾上腺能受体的物质如肾上腺素及去甲肾上腺素使B细胞内cAMP减少，抑制胰岛素分泌。相反，刺激β肾上腺能受体的物质却促使胰岛素分泌增多。但葡萄糖刺激胰岛素分泌不是必须通过cAMP的作用。
❹植物神经： 副交感神经兴奋，例如在假饲时，胰岛素分泌增多。交感神经兴奋使胰岛素分泌受到抑制。
❺肠激素： 胃泌素、胰酶素、胰泌素及抑胃肽(GIP)均有刺激胰岛素分泌的作用，而只有GIP是生理的肠激素，它必须在血糖从空腹水平升高时才有刺激作用；
❻口服降糖药： 磺脲类降血糖药可能是通过抑制磷酸二酯酶而刺激胰岛素分泌；
❼外源性胰岛素可以使B细胞的胰岛素分泌减少。
胰岛素的代谢分解 在人、胰岛素的半寿期是5min。几乎全身所有组织均能使胰岛素分解，但有80%的分解代谢是在肝及胃。青年人肝对胰岛素的清除率为400ml/min，肾清除率为190ml/min，末梢组织为130ml/min。约有胰岛素分泌总量的0.05%从尿排出。
胰岛素的生理作用 胰岛素对体内组织摄取葡萄糖的作用可分下列二部分： 胰岛素对骨胳肌、心肌、脂肪组织、眼的晶体、白细胞、垂体、纤维母细胞、乳腺、主动脉及胰岛A细胞有促进作用； 它对脑 （除部分下丘脑外）、肾小管、红细胞及肠粘膜则相对地不活跃，而无促进作用。胰岛素作用的主要器官是肌肉、脂肪及肝。胰岛素的主要作用如表1所示。胰岛素促使葡萄糖透入靶细胞膜的速度增快。葡萄糖进入细胞后，在己糖激酶作用下，迅速磷酸化，生成6-磷酸葡萄糖。由于这种磷酸化作用很强，细胞内自由葡萄糖的浓度很低。在不依赖胰岛素的组织，细胞膜对葡萄糖的通透性强，葡萄糖即可自由扩散进入细胞。在依赖胰岛素的靶细胞，细胞膜对葡萄糖的通透性很差，胰岛素起易化扩散作用，使葡萄糖透入速度增快。在糖尿病失去控制时，由于体内胰岛素水平很低，葡萄糖透入胰岛素靶细胞很困难； 但在血糖水

表2 胰岛素的主要生理作用

对脂肪组织

1.增加葡萄糖的摄取 2.增加脂肪酸的合成 3.增加甘油磷酸的合成 4.激活脂蛋白脂酶 5.增加甘油三酯的合成 6.抑制对激素敏感的脂酶 7.增加K+的摄取

对肌肉组织

1.增加葡萄糖的摄取 2.增加糖原合成 3.增加氨基酸摄取 4.增加蛋白质合成 5.减少蛋白质分解 6.减少生糖氨基酸的释放 7.增加酮体的摄取 8.增加K+的摄取

对肝

1.减少cAMP 2.减少酮体生成 3.增加蛋白质合成 4.增加脂肪合成 5.减少肝糖输出(由于减少糖异生，增加肝糖原合成及 减少肝糖原分解)

平很高时，仍有不少葡萄糖自由扩散进入细胞。反之，当胰岛素过多引起低血糖时，虽然血糖很低，而葡萄糖进入胰岛素靶细胞却是很快的。因此血浆胰岛素浓度使血糖控制在一定水平。当然，除胰岛素外，还有其他很多调节血糖的因素。在肌肉和脂肪细胞，胰岛素还促进与D葡萄糖前三个碳原子立体结构相同的单糖迅速进入细胞。细胞膜对葡萄糖的摄取，是细胞内葡萄糖代谢的限速步骤。胰岛素促使葡萄糖进入细胞后，还促进细胞内葡萄糖代谢，包括糖原合成、激活戊糖支路、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)增多，糖酵解及氧化增快，脂肪合成增多。胰岛素还促进氨基酸、K+、核苷、无机磷及钙离子(Ca++)透入细胞。胰岛素抑制蛋白分解，促进蛋白合成。胰岛素使脂肪细胞内cAMP减少，通过抑制脂肪酶活性，使脂肪分解减慢，并抑制肾上腺素及胰高糖素对脂肪酸的动员。由于脂肪酸可以抑制肌肉细胞摄取葡萄糖，脂肪酸动员减少，有别于肌细胞摄取葡萄糖的作用。脂肪酸动员减少，又可通过肝糖异生原料供应的减少，使糖异生减慢。肝细胞对葡萄糖的通透性很大，且是不依赖胰岛素的，但由于胰岛素诱导肝内葡萄糖激酶的生成，加速了高葡萄糖浓度时葡萄糖的磷酸化，使细胞内自由葡萄糖浓度降低，间接地使葡萄糖扩散到细胞内速度增快。胰岛素促使肝糖原合成增快、肝糖输出减少，使葡萄糖净摄取增加。胰岛素在肝脏中诱导合成有关糖酵解及抑制糖异生的各种特殊酶，抑制肝细胞内cAMP的生成，使糖原分解受到抑制。胰岛素还可不依赖于cAMP的生成，快速地使某些蛋白激酶及蛋白磷酸酶脱磷酸，从而加速糖酵解及三羧酸循环代谢，并使糖异生减慢。胰岛素还通过促进糖利用而刺激脂肪合成，且减少脂肪酸的氧化以及抑制肝细胞内糖异生，而产生抗酮体生成的作用。
胰岛素与靶细胞膜上特异受体结合，结合的数量与在某一组织中的胰岛素生物活性相平行，且与结合亲和力成正比，这都说明胰岛素必须与受体结合才能产生效应。胰岛素受体是糖蛋白，分子量为300,000道尔登。胰岛素与受体复合物穿透膜而进入细胞后被溶酶体所摄取而破坏。当血液中胰岛素水平增高时，靶细胞上胰岛素受体数目减少，这叫做降调节。相反地，胰岛素水平降低时，受体数目增多。肥胖及肢端肥大症患者，胰岛素受体数目减少，过多糖皮质类固醇使胰岛素受体的亲和力降低。