肿瘤的浸润和转移

肿瘤生长过程中，瘤细胞增生并浸入周围正常组织的过程称为肿瘤的浸润，好象树根伸向土壤之中。肿瘤细胞离开原发部位，被带到与原发瘤不相连续的另一处，甚至远隔器官，生长成为新的瘤灶的过程称为转移。浸润与转移是恶性肿瘤重要的生物学特性，也是良、恶性肿瘤重要的鉴别点之一。
肿瘤浸润 恶性肿瘤之所以呈浸润性生长，涉及的因素很多，目前认为主要的有下列几点。
(1)瘤细胞的迅速增生： 肿瘤细胞的繁殖增生，必然对周围的正常组织产生一定的压力。良性肿瘤生长速度较慢，周围组织通常有充分的时间形成一层纤维性包膜使之局限化；恶性肿瘤繁殖很快，短期内体积倍增，大量增生的瘤细胞必然向周围比较薄弱的组织间隙中扩展。浸润的另一个机理可能是，体外培养证明正常细胞在与其他细胞接触后，就不能移动与分裂，在细胞培养中呈现单层排列，这种现象称为接触抑制，恶性肿瘤则失去了接触抑制的性能，以致可以相对无限制性地在组织内增生，并向周围组织浸润。
(2)瘤细胞的活动力增强： 恶性肿瘤细胞可以借助于它的阿米巴样运动的能力，在组织间隙中游走，甚至穿过小血管壁。Wood等采用显微缩影照相术，观察到兔组织中V2癌细胞的活动情况。这种活动的能力增强，很可能是恶性肿瘤浸润性生长的一个因素。
(3)瘤细胞的内聚力降低： 正常的同类细胞有内在的聚合力，使细胞有“群体观念”。恶性肿瘤细胞间的内聚力降低，使细胞有离心倾向，例如鳞状细胞癌，癌细胞间的桥粒较少，发育不良，使内聚力下降。此外癌细胞的钙离子浓度较低，细胞膜上的阴离子减少，从而增加了细胞膜表面的负电荷，使恶性肿瘤细胞间的排斥力增加，内聚力降低，而易于向周围组织中浸润。
(4) 瘤细胞可以产生有助于浸润的物质： 瘤细胞可以产生多种酶，有助于其浸润性生长。实验证明，大鼠Walker癌可以产生透明质酸酶，溶解结缔组织中的基质。Sylven报告动物的微小浸润癌旁含有组织蛋白酶B，它可以使肿瘤细胞分离，易于离开群体向周围组织浸润。Hashimoto报告人的皮肤鳞状细胞癌可以产生溶胶原蛋白酶，使含胶原蛋白的基底膜崩解。此外，肿瘤组织的代谢产物如乳酸、多肽等对周围正常细胞也有一定的毒性作用，甚至使小血管壁坏死，为其浸润性生长创造条件。
(5) 局部正常的组织结构和机体的免疫反应： 恶性肿瘤的浸润性生长与其所在部位的正常组织结构及机体免疫状态也有密切关系。软骨、肌腱、韧带和动脉壁因有丰富致密的胶原纤维、弹力纤维或基质，故不易被瘤细胞所浸润。睾丸癌因有致密的纤维组织的白膜将睾丸包绕，故常在一段较长的时间内被局限于睾丸内。机体的免疫反应与肿瘤浸润的关系早已被人们所注意。文献中报告，乳腺髓样癌、某些精原细胞瘤、绒毛膜癌和恶性黑色素瘤，如果在肿瘤的周围组织中有较丰富的淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，则患者预后较好，这可能是机体的免疫反应延缓了肿瘤细胞的浸润性生长。此外，文献中不断有个别人体恶性肿瘤自发性消退的报告，也从另一角度说明了人体的免疫反应对肿瘤生长的控制。
肿瘤转移 转移是与浸润密切相关的另一过程，只有恶性肿瘤才会发生转移。一般而言，随着疾病的进展，肿瘤转移发生率也随之增高，但也不全如此，例如鼻咽癌有时原发灶很小，后鼻镜下观察甚至也不能发现时，就已经转移到颈深上组淋巴结。胃的粘液腺癌有时原发瘤也很小，而卵巢的转移瘤(即所谓“Krukenberg瘤”)却可以很大。相反，软骨肉瘤虽然长得很大，却很少发生转移。有些唾液腺癌、神经纤维肉瘤在不彻底的手术切除之后，虽一再复发，却长期不转移。
转移的发生要经过一系列的步骤。浸润是转移的前提，是转移发生的第一步。瘤细胞借其活跃的生长和侵袭性能，侵入邻近的管道或腔隙，然后才顺着管腔被体液带到新的部位。瘤细胞在新的部位停驻，称之为着床，大部分着床的瘤细胞由于局部环境的不适合并不一定能生存，或者被机体的免疫反应所破坏消灭，只有少数瘤细胞能继续保持活力，并在新的环境中增生繁殖，形成同样结构的子瘤，构成转移。
人体的各种管道和腔隙如血管、淋巴管、泌尿道、呼吸道、胸腔、腹腔等都可以是转移发生的途径，但最重要的途径是淋巴道转移、血道转移和种植性转移。此外还有一些偶然导致转移的机会，例如外科手术时，如果手术野被瘤细胞“污染”，术后可能在切口瘢痕处复发肿瘤。恶性肿瘤的局部穿刺或抽排癌性腹水，也有可能将癌细胞接种于穿刺处。
淋巴道转移 最常见的转移途径。转移灶通常最早出现在汇流区最近的淋巴结，随后向远隔淋巴结进展。淋巴道转移的步骤如下：
(1) 瘤细胞浸润到淋巴管内： 淋巴管的管壁很薄，浸润到肿瘤周围组织中的瘤细胞也很容易浸入淋巴管。如果瘤细胞着床于淋巴管壁，沿着淋巴管增生蔓延，形成肉眼观灰白色串珠状的条索，称为癌性淋巴管炎。这种情况实际上是直接蔓延，并非真正的转移。
(2) 瘤栓居留于淋巴结内： 浸润到淋巴管内的瘤细胞，可能由于机械力的作用而脱落，形成瘤细胞栓子，随着淋巴液的流动到达局部淋巴结。瘤细胞能否居留于淋巴结内，决定于瘤细胞的特性及机体的免疫功能，只有未被机体免疫力所杀伤的瘤细胞才能在局部淋巴结居留。
(3) 瘤细胞继续增生繁殖形成局部转移瘤： 由输入淋巴管进入的瘤细胞，最初在淋巴结边缘窦内停驻，以后逐渐向皮质窦和髓窦蔓延，随着瘤细胞的增生繁殖，使正常淋巴结结构受到破坏，终于完全代替之。转移灶早期被包膜局限于淋巴结内，晚期则穿透包膜向周围组织中浸润扩展，并常与邻近淋巴结的转移灶彼此粘连，融合成为大块性分叶状肿块。
必须注意，受到瘤栓所侵犯的淋巴结早期并不肿大，反之，在肿瘤的局部扪及轻度肿大的淋巴结并不一定意味着转移。确定肿瘤是否有局部淋巴结的转移，主要应以病理切片检查为依据。胸腔器官的癌在较晚期，常侵入乳糜池或胸导管 （以及右淋巴导管）。胸导管若被浸润，可表现为节段性或其全长增粗变硬，腔内可充塞癌细胞。胸导管或右淋巴导管的侵犯易导致左或右锁骨上淋巴结转移，也增加血源性转移的可能性。
血道转移 这是肉瘤常见的转移途径。一般地说癌在晚期才发生血道转移，但也有一些血窦丰富的癌常常发生血道转移，例如肝细胞癌、肾癌、甲状腺癌、绒毛膜癌等。血道转移的步骤如下：
(1) 瘤细胞浸润到血管内： 瘤细胞通常浸润到毛细血管和毛细血管后细静脉，是为血道转移的第一步。动脉则通常不会被侵犯（肺动脉除外），这可能是由于动脉壁较厚，富于弹力纤维，而且动脉腔内血压较高，形成了对抗瘤细胞浸润的阻力。
(2) 瘤细胞脱落和运行： 浸润到小血管内的瘤细胞可以立即进入血流，单个混悬在血流中的瘤细胞，多数不能适应血流的环境而迅速死亡，据估计只有1%的瘤细胞能存活24小时以上，且其中仅有0.1%的瘤细胞能引起转移。血流中群集的瘤细胞栓子引起转移的可能性比较大，一般认为在瘤细胞侵入的局部，内皮细胞破坏，诱来血小板，导致局部血栓形成。瘤细胞借助于血栓的纤维素网作支架而繁殖增生，又导致进一步的纤维素沉积，使含瘤细胞的血栓逐步增大，并脱落成为瘤细胞栓子。
(3) 瘤细胞栓子着床于微血管壁上： 进入血流中的瘤细胞栓子必须紧贴于微血管壁上才能导致局部的转移。一方面由于瘤细胞膜表面的负电荷增加，使内聚力降低，而与内皮细胞间的粘附力却随之增高； 另一方面各种原因所造成的局部血管内皮细胞膜的改变或损伤也增加了和瘤细胞间的粘着力。此外，在瘤细胞粘着的局部还可以继发血栓形成。这些因素的共同作用促成了瘤细胞在微血管壁上的着床。
(4) 瘤细胞在局部繁殖和转移瘤形成： 着床于微血管壁上的瘤细胞，可在局部增生，穿透血管壁，向周围组织浸润，形成转移瘤。在这一过程中，除了癌细胞本身的浸润性之外，局部血小板破坏释放出组织胺，造成内皮细胞的损害也起一定的作用。有时着床于局部的瘤细胞也可以长期不发展，例如有些乳腺癌和肾癌患者原发瘤切除后，远隔器官微血管中的瘤细胞可呈“休眠”状态，多年后才发展成转移瘤。随着瘤细胞的繁殖增生，转移瘤逐渐增大，其中央部分由于血液供应不足，发生变性、坏死，使位于脏器表面(如肝、肺)的转移瘤中央凹陷，称为“癌脐”。转移瘤的部位与血流方向有密切的关系。门静脉系统的原发肿瘤，沿血道转移通常首先到达肝脏。来自腔静脉系统的瘤栓，则经右心带到肺部。肺静脉系统的瘤栓经左心、主动脉随血流到达全身各部位。侵入盆腔、腹腔、胸腔等的脊椎旁静脉的瘤栓，当患者因咳嗽、喷嚏等用力而使胸、腹腔压力增高时，瘤细胞可以通过无静脉瓣的吻合支，或称Batson静脉丛，进入脊椎静脉系统，而到达椎骨及中枢神经系统等处，如前列腺癌在无肺转移的情况下，即可以发生椎骨的转移。
淋巴道和血道转移的建立，不仅有赖于瘤细胞在局部的着床，穿透管壁及其在着床部的增生繁殖，而且也受到局部的组织特性和全身免疫状态等因素的影响：
❶局部组织的特性： 实验将癌细胞接种在兔无血管的眼前房，肿瘤不能繁殖，而接种于血管丰富的虹膜，则瘤细胞迅速增生。某些肿瘤的血道转移，似乎也有特殊的器官选择性，例如绒毛膜癌最常发生肺、脑、小肠壁和阴道壁的转移，前列腺癌或甲状腺癌常见骨的转移。相反，脾脏和横纹肌的血液供应很丰富，是血循环中瘤细胞最易到达的部位，但却很少发生转移瘤。这些现象目前多用“土壤学说”来解释，将瘤细胞比喻为种子，将局部组织比喻为土壤，不同的种子往往要求在不同的土壤中生长。
❷激素的作用： 动物实验证明垂体生长激素、ACTH和黄体酮可以增加转移率，而切除脑垂体则可降低转移率。临床上乳腺癌手术时如同时切除卵巢则可以减少或防止复发或转移。
❸机体的免疫反应： 这是一个复杂的过程，目前尚不完全了解。一般地说，当免疫反应受到抑制时，可以促进转移灶的形成，晚期癌症患者，周围血液中常呈淋巴细胞减少，容易发生转移。有极少数的肿瘤如绒毛膜癌、恶性黑色素瘤、神经母细胞瘤，有时在原发瘤摘除后，其转移灶可以消退，这种情况很可能与机体的免疫反应有关。
种植性转移 肿瘤细胞由原发灶脱落，直接种植于浆膜或粘膜面的转移。这是胸、腹腔内脏恶性肿瘤重要的一种转移方式。当胸、腹腔内脏的恶性肿瘤浸润到浆膜表面时，瘤细胞可脱落而接种到浆膜另一处，在该处着床而长成一个新的转移瘤。这种转移灶最初常在原发瘤附近的浆膜面，散在分布，也可以因重力关系而着床在最低处或隐窝内。如有众多转移灶广泛弥漫散布，则称为浆膜弥漫性癌病。
心包膜腔也可能发生种植性转移，但很少见。中枢神经系统的恶性肿瘤，瘤细胞可以脱落随脑脊液在脑室系统和蛛网膜下腔内播散，这也是种植性转移的一种方式。消化、呼吸、泌尿、生殖系统的恶性肿瘤易于向粘膜面溃破，但却很少在粘膜上发生种植性转移。这和它们的解剖结构及生理功能的特殊性有关。消化道由于有各种消化酶，酸性或碱性的化学环境、粘液分泌以及频繁的蠕动等因素，使脱落的瘤细胞不易在粘膜着床，故难以发生种植性转移。呼吸道的粘膜常常分泌粘液，加上咳嗽反射及纤毛运动等防御机制亦不利于瘤细胞的停留和粘附。泌尿系统由于内衬较厚的移行上皮，加上尿流的冲洗作用，也不易发生种植性转移；文献上少数的泌尿道种植性转移报道与局部粘膜的损伤和尿潴留有关。至于女性生殖系统，文献上有报告卵巢癌脱落的癌细胞，被输卵管伞端传送到输卵管，进而到达子宫腔，引起种植性转移。也有报道子宫内膜癌逆行传送到输卵管、卵巢、盆腔腹膜发生种植性转移。这些都是非常少见的。