病毒致癌作用

某些病毒有致癌作用。自从1908年Ellermann和Bang以及1911年Rous发现可用无细胞滤液接种引起白血病及肉瘤以来，病毒与癌瘤的关系得到了广泛的研究。致瘤病毒因所含核糖核酸不同，可分为核糖核酸(RNA)致瘤病毒和脱氧核糖核酸(DNA)致瘤病毒。
RNA致瘤病毒为广泛分布于动物界中的致瘤病毒，可以垂直或横行感染，其特点是具有特异的反转录酶和成熟时从细胞膜芽生包有宿主细胞膜的新病毒。这种病毒在形态学上可分为A、B、C三型，其中A型是B型的未成熟型，B型病毒含有RNA和蛋白质结合的拟核质，位于病毒颗粒内的一侧，呈偏心状。小鼠乳腺癌的病毒即为B型病毒。C型病毒的拟核质位于病毒颗粒中心。鸡、小鼠和猫的白血病和各种肉瘤病毒（如鸡肉瘤病毒）都是C型病毒。中国从小鼠腹水型(ARS)网状细胞肉瘤无细胞提取液中也分离到两株白血病病毒(小鼠^T638和L6565白血病)。
DNA致瘤病毒一般为横行感染。在病毒引起的肿瘤细胞中通常不产生病毒。主要有疱疹病毒、乳多空病毒等，前者如EB病毒、单纯疱疹病毒Ⅱ型、鸡的Marek淋巴瘤病毒和豹蛙的肾腺癌病毒； 而乳多空病毒为乳头状瘤病毒、多瘤病毒和猴空泡病毒(SV40病毒)的总称。多用金黄仓鼠细胞研究多瘤病毒诱发细胞的转化。转化细胞不产生完整病毒，但用分子杂交可证明这种细胞内含病毒特异性核酸。用中国仓鼠细胞进行研究时观察到转化细胞能产生完整的病毒。乳头状瘤病毒对人和动物都只引起良性乳头瘤。SV40病毒可使猴肾细胞转化。最近已查明SV40的基因组共有5,224个核苷酸，并确定了这些核苷酸的顺序。
与人类肿瘤有密切关系的致瘤病毒，有EB病毒和单纯疱疹Ⅱ型病毒等。
(1) EB病毒： 1964年Epstein和Barr在非洲Burkitt淋巴瘤的培养细胞中发现了这种形态上和疱疹病毒类似的EB病毒。1969年观察到鼻咽癌活检组织培养的类淋巴母细胞中也有EB病毒。EB病毒和人类鼻咽癌的密切关系有以下几个方面。
❶鼻咽癌病人血中抗EB病毒各种抗原的抗体效价较高，有的抗体效价和疾病发展有一定关系。上海、北京、广州等地测定早期抗原的IgG(EA-IgG)抗体和北京测定壳抗原的IgA(VCA-IgA)抗体在诊断癌瘤中获得满意结果。中国医学科学院(1976)用免疫酶法测定VCA-IgA血清抗体，在广西苍梧县进行了50,000人次的调查，能发现早期的鼻咽癌患者。
❷用免疫荧光法可在鼻咽癌细胞内经常发现EB病毒特异性核抗原，同样用核酸分子杂交法可证明鼻咽癌上皮细胞内有EB病毒的DNA; 但主要在低分化和未分化癌细胞中发现，极少在高分化癌细胞中发现EB病毒的核抗原和DNA。中国从一高分化鼻咽癌病人的活检组织建立了一个鼻咽癌上皮细胞株，也未发现这株细胞有EB病毒的核抗原、壳抗原或早期抗原。
❸Epstein等(1976)用溴脱氧尿嘧啶核苷激活的方法观察到低分化鼻咽癌细胞内有EB病毒颗粒。看来EB病毒与低分化鼻咽癌的关系极为密切，与高分化癌的关系还待进一步研究。
(2) 单纯疱疹Ⅱ型病毒： 宫颈癌患者中单纯疱疹Ⅱ型病毒的抗体阳性率比正常妇女高，用核酸分子杂交法证明人的宫颈癌组织中有单纯疱疹Ⅱ型病毒的DNA，但这些观察结果并未得到反复证实，有待进一步研究。
(3) RNA致瘤病毒： 用核酸分子杂交法证实人白血病细胞所含RNA与鼠白血病病毒RNA的核酸顺序相同，人乳腺癌细胞所含RNA与鼠乳腺癌病毒的RNA核酸顺序相同。这些肿瘤中也含有特殊的反转录酶。观察结果启示人类白血病和乳腺癌的发生也许和RNA致瘤病毒有某种关系。
致瘤病毒与宿主靶细胞之间的关系是确定致瘤病毒能否引起细胞转化的关键。
DNA致瘤病毒进入细胞后因细胞性质不同而有不同后果。若病毒进入细胞后可繁殖，产生有感染力的病毒后代，同时细胞死亡，则这种细胞称为允许性细胞，这种感染从病毒而言称为增殖性，从细胞而言称为溶解性。若病毒进入不敏感的细胞，不能繁殖，而细胞可存活，这种细胞称为不允许性细胞，这种感染称为非增殖性或流产性感染。当然也有介乎两者之间的情况。用多瘤病毒的允许性小鼠细胞和不允许性仓鼠细胞的杂交细胞进行研究时发现，当杂交细胞含有接近二倍体的小鼠染色体时病毒繁殖良好，若只含少数小鼠染色体时则繁殖不好。这一结果说明“允许”是由于小鼠细胞内含有多瘤病毒复制时所需要的基因产物；“不允许”可能是缺乏病毒复制所需要的因素。
有时病毒能否繁殖除与细胞有关外，还决定于病毒本身的性质。有的病毒（如乳多空病毒或腺病毒）可含有缺陷的基因，这些基因虽不能复制，无传染性，但可表现某些基因的功能。有的特殊缺陷性病毒，因条件不同（如温度）可成为允许性或不允许性感染。如温度敏感突变种(ts)只有在38℃以下才能于细胞内复制； 42℃时则不能复制。在允许温度条件下，一切基因功能可表现出来；而在不允许温度条件下，基因功能受阻，不能复制病毒。
致瘤病毒进入细胞后要引起细胞的癌瘤性转化，就不可能是溶解性感染，只能是流产性感染。因此DNA致瘤病毒要引起肿瘤只能是完整或有缺陷的病毒感染不允许细胞，或是有缺陷病毒感染允许细胞的结果。
RNA致瘤病毒和宿主细胞间的相互作用有三个特点：
❶病毒在细胞内的复制必先经过反转录酶的作用，形成一段互补的DNA而整合至宿主细胞的基因组内；
❷形成这种DNA和在细胞膜表面产生完整的病毒不引起细胞死亡；
❸细胞的恶性转化不仅取决于病毒的“转化”基因，也与细胞的分化状态有关。
许多动物的正常细胞中含有RNA致瘤病毒的遗传信息，作为正常基因组的一部分，从亲代传向子代。用化学诱变剂或致癌物可在无病毒的鸡胚细胞中诱导释出禽类白血病病毒，核酸分子杂交试验也证实鸡胚细胞中有这种RNA病毒信息。至于内源性病毒在肿瘤发生中的作用还有待深入研究。