生统遗传学

生物统计遗传学的简称。用生物统计方法研究遗传的遗传学分支学科。

生统遗传学

生物统计遗传学简称生统遗传学。是用生物统计方法研究遗传学问题的一门学科。这学科包括的内容很多，如数量性状遗传的研究，基因在群体中的行为的研究等。现仅就医学遗传学中比较容易碰到的几个问题加以讨论。
基因频率的估计 群体中某一特定位点上的基因频率可以从调查得的基因型频率算出来。设有等位基因A1和A2，由它们所组成的基因型A1A1、A1A2和A2A2。假设这三种基因型都能在表型上予以辨别，例如对100个个体进行调查后得出表1的数字：

表1 一对等位基因时基因型频率和基因频率的计算

由于每个个体含两个等位基因，在100个个体的200个基因中，110个是A₁,90个是A₂，所以A₁的基因频率p=110/200=0.55,A₂的基因频率q=90/200=0.45。不难看出，在基因频率p、q和基因型频率P、H、Q之间的关系公式为：

例如在M-N血型系统中，M血型和N血型分别代表两个纯合的基因型，MN型则代表杂合的基因型。现如在某地区调查了747人，从结果算出M血型占31.2%,N血型占17.3%,MN血型占51.5%，据此则P=0.312,H=0.515,Q=0.173，于是：

因而估计出该地区群体的M基因频率p=0.57,N基因频率q=0.43。请注意，p+q=1或100%。
使用上法估计基因频率，必须调查出三种基因型的全部频率。因此，此法不适用于有隐性等位基因的情况，因其杂合体与显性的纯合体无法区别。在此情况下，假如群体就这对等位基因而论，已经达到Hardy-Weinberg平衡(见“群体遗传学”)，那么仍然有办法从调查结果推算出p和q的估计值。所谓Hardy-Weinberg定律有以下几个要点：
❶在没有迁移、突变和选择的情况下，一个大的随机婚配群体，不论是基因频率或是基因型频率，都是稳定的，可以一代代保持下去。
❷一个处于Hardy-Weinberg平衡状态下的群体，在任何一代中的基因频率与基因型频率之间，都具有以下的关系：

P=p2,H=2pq,Q=q2

如果由于A₁对A2为显性而使A₁A₁和A₁A₂在表型上无从区别的话，则：

P+H=p²+2pq,Q=q²

这样我们就可以从调查得到的A₂A₂的基因型频率Q来估计q了。即：

例如人类的白化症可能是由一对常染色体隐性基因纯合而产生的，在人类群体里，白化症的发生频率约为1/20,000=q²，故可算出：

杂合体的频率H=2pq=0.014，约计为1/70。因此大约在70人中就有一人是白化症的杂合体或白化基因的携带者，纯合体的白化病人却大约在两万人中才有一人。
对于复等位基因，只要群体已达到Hardy-Weinberg平衡，对各个基因频率也可以从调查结果予以估计，例如人类的ABO血型系统是由三个等位基因IA、IB、i组成的。现举例介绍其基因频率的估计法如下： 有人调查了190,177人的血型，其结果如表2。表中设基因IA的频率为p，基因I^B的频率为q，基因i的频率为r。

表2 ABO血型系统的理论频率和实得频率

基因型	IAIA IAi	IBIB IBi	ii	IAIB
血 型	A	B	O	AB
理论频率 实得频率	p2+2pr 0.41716	q2+2qr 0.08560	r2 0.46684	2pq 0.03040

一眼就可看出表中基因i的频率r最容易估计：

r2=0.46684,∴r=0.683

其次，可以看到B型和O型频率相加乃是：q²+2qr+r²＝分别代表B型和O型的表型频率，即得：

用这个方法估计出这个群体的基因频率如下：
基因I^A: p=0.257或25.7%
基因I^B: q=0.060或6.0%
基因i: r=0.683或68.3%
总计：p+q+r=1或100%
系谱概率 概率是可能性或机遇的定量度量，譬如说有人怀了孕，生下来是男是女尚未可知，但是凭理论和经验，是男是女的可能性或机遇大约各有一半，也就是说生男的概率P（生男）=0.5，生女的概率P（生女）=0.5。类此生男、生女称为互不相容的事件，互不相容的可能事件有时不止两种，例如上节中的A、B、O、AB四种血型就都是互不相容的。概率还可从群体通过随机抽样所得的调查结果频率估计之。在上述ABO血型调查中，如在同一群体随机找一个尚未验过血型的人出来，那么，在未验之前就可以说他的血型为A的可能性为0.417，写成：P(A)=0.417，同样可以写出他的P(B)=0.086,P(O)=0.467,P(AB)=0.030(都只取3位有效数字)。如果事件C与早先出现过的事件D有关联的关系，则在发生了事件D的条件下发生事件C的概率称为条件概率，记为P(C/D)。反之，如C在D先，则在发生了事件C的条件下发生事件D的条件概率记为P(D/C)。条件概率的定律为：

其中P (CD)是事件C和事件D都出现的概率。
从条件概率的定律可以延伸出一个Bayes逆概率定理： 设事件D1,D2,D3，… Dn是互不相容的事件，设事件C跟这K个D事件中的第一个Di事件有关联，则各Di(i=1,2，……k)的条件概率为：

举计算系谱概率的例子：自毁容貌综合征是X连锁遗传的，患者有严重的精神障碍和运动紊乱，往往在幼儿期死亡。有一妇女(T)的两个舅舅有这种病(图1)，如果她生一儿子，则儿子是否有病？从图1可以看到，R生了两个有病的儿子，所以R是杂合体，带有一个致病基因。同时又知道，R的女儿(S)有1/2的机会由遗传得到这个基因； 而R的外孙女(T)有1/4的机会由遗传得到这个基因。但T有4个正常的弟弟，能够对T的基因型提供另外的信息吗？因为S有4个正常儿子，所以她更可能是纯合体，而不是杂合体。我们用N代表正常基因，n代表致病基因，现在可以用Bayes公式来进行计算。

图1 自毁容貌综合征系谱(X连锁遗传)

表3 根据不同假设，计算条件概率

可能的假说	C(4个男孩都正常)	P(C/Di)
D1:S是杂合体(Nn)	1/2×1/2×1/2×1/2	1/16
D2:S是纯合体(NN)	1×1×1×1	1

表3中C代表4个男孩都正常的事件。如果S的基因型是Nn，那么S有4个正常儿子的概率是(1/2)⁴，所以P(C/Di)=1/16；如果S的基因型是NN，那么4个儿子当然都是正常的，所以P(C/Di)=1。
其次，我们知道R是杂合体，所以S是杂合体Nn和纯合体NN的机会各为1/2。从而根据这些，可以算出Bayes 公式的分子为：

最后把这些数字代入Bayes公式，算出这系谱的概率如下：

因为S生了4个正常儿子，所以可能性是16:1，那就是说，S很可能是NN而不是Nn。她是携带者的机会已由1/2降到1/17，因为她的4个正常儿子提供了另外的信息。从而T是携带者的概率是1/34。如果T有一个儿子，他是自毁容貌综合征的机会是1/68，或者说低于1.5%。
近婚系数 是表达近婚程度的度量。在近亲婚配中，原来因杂合而没有表现的隐性病基因从共祖先通过父母的渠道而在子代中纯合的可能性比一般婚姻的为大，使得病基因纯合体的表现概率在近亲婚配所产的子代中也大为增大。因此，对于近亲婚配近到什么程度的度量引起了婚姻咨询工作的重视，其度量值以近婚系数(F)表达之。F值可以从个体的系谱调查结果推算之，只需循谱追踪到他父母的共祖先，然后估计在每个分离上的概率，通过概率相乘和概率相加的定理，就可以计算出该个体的近婚系数F的值。如：一个个体的双亲P1和P2是嫡表兄妹，而下面系谱所示者，P₁的母D和P₂的父F是同胞兄妹(图2)。

图2 一个近亲结婚的家系及其配子的通道图中□=○表示近亲结婚

先作系谱图，然后绘制共祖先的配子通道图。图中每一个体用字母标明，配子通道图中每根直线代表配子的通道。追踪双亲P1和P2联到共同祖先A和B的通道。共有两条通道把P1和P2联起来，一条是P1DAFP2，另一条是P1DBFP2。当A的某对等位基因a1和a2分配在他的配子中时，在一配子得到a₁的概率也是1/2，因此D和F从A获得同样基因的复制品的概率是1/2，这是因为D得a1，同时F也得a1的概率是1/2×1/2=1/4,D得a同时F也得a的概率也是1/4，两者相加得D和F从A获得同样的a₁或者同样的a₂的概率为1/4+1/4=1/2，这个同样的基因a₁或a₂从D分离一次传给P₁，概率小了一半，再分离一次传给X，概率又小了一半。所以传到X时，他从A得到两个同样的a1或两个同样的
a₂的复制品的概率为其中n₁是从一个亲体追踪到共祖先的世代数，n₂是从另一亲体追踪到同一共祖先的世代数。在本例中n1+n2就是通道P1DAFP2中联系的数目n=n1+n2=2+2=4。上式于是可简写为
同理，X从另一共祖先B得到两个同样等位
基因的概率在本例中也是1/32。因此，X不论从A或从B得同样等位基因的概率是两个1/32之和，即推而论之，一个个体的父母近婚系数的通用公式可以写为：其中∑表示在i条从P1到P2的共祖先通道上的分离次数，但这里假定每个共祖先的近婚系数都是O。如果他们的近婚系数不是O而是F1的话，譬如说在本例中A的近婚系数是FA，那么D和F从A获得同样基因的总概率就应在1/2外还加一项因此在共祖先A的通道P₁DAFP₂中的概率分量须改写成(1+FA)通用的计算近婚系数Fπ的公式因此是： F_x＝
假定在以上所举的例子中，两个共祖先A和B都是亲表兄妹所生，他们分别有FA=FB=1/16，那么，用上式就可以计算出：

这比原先当FA=FB=0时，Fx=0.0625略大些。这个概率值说明个体X的任一位点上的基因对“后裔同样”的可能性，它可以用来估计他所拥有的全部基因中属“后裔同样”的基因对所占的百分率。因此，共祖先A和B所携带的隐性病基因愈多，在X身上表现出某种遗传病的可能性愈大，例如A和B不带任何病基因，那么X即使有6.64%的“后裔同样”的纯合体基因对，他也不会患任何遗传疾病。但据一般估计，我们每个人都或多或少地携带2～3个乃至7～8个处于杂合状态中的隐性病基因，所以要是A和B总共有10个致病基因与正常基因以杂合状态散布在10个不同位点上，那么X表现一种以上的遗传病的可能性为：

换言之，他有15.4%的可能性患一种或一种以上的遗传性疾病，虽然这些病在他的祖代中也许并未出现过，表亲婚配之害由此可见。因此，在考虑“亲上攀亲”之前，须先计算一下近婚系数F。算出的F值至少要在0.01以下甚至更低，才能使所生子女的遗传病的患病率保持在危险性不太大的安全范围以内。
χ²检验法 为了描述在遗传理论预期数与调查或实验计数之间的吻合程度，需采用一种数理统计方法。这种方法称为χ²检验法。χ²是统计量，它的定义公式是：

其中∑是求和符号，如果假想一个数目非常庞大但男女恰好各半的儿童群体，在完全混合后随机抽几个儿童，然后对男孩和女孩的人数计数的话，如n相当大，则在样本中男女恰恰各上一半的情况反而不多见，大多在各半的附近徘徊。如抽多次样本，每次都是n人，那么每次都可按上式计算出一个χ²值。这样就可得到许多个χ²。这样多个χ2虽然都大于0，但往往是个两头少、中间多的不对称分布。这个分布的数量关系是可用数学方法推导计算的。表4列出了计算结果的一小部分：

表4 χ ² 简 表

P v	0.95	0.80	0.60	0.40	0.20	0.05
1 2 3 4 6 8 10	0.004 0.1 0.4 0.7 1.6 2.7 4.9	0.06 0.5 1.0 1.7 3.1 4.6 6.2	0.3 1.1 1.9 2.8 4.7 6.5 8.3	0.7 1.8 2.9 4.0 6.3 8.5 10.6	1.6 3.2 4.6 6.0 8.6 11.0 13.4	3.8 6.0 7.8 9.5 12.6 15.5 18.3

因此通过对χ²值的计算，就能以一定的概率推断在理论数与实计数之间的吻合度。表4中ρ为概率，v为自由度。在遗传学的实用例中，自由度一般等于类别数减去一。例如有人调查了1279人的三种类型MN抗原的人数分布如下：
nMM 363人——（实计数）₁
nMN 634人——（实计数）₂
nNN 282人——（实计数）₃
n总 1279人
在共显性遗传，并且遗传受一对基因控制的理论假设下，M和N基因频率的估计量p和q分别为：

在群体已达Hardy-Weinberg平衡的理想假设下，以上三数类型的预计人数应为n(p+q)²的展开项，他们依次为：
np²＝1279 (0.532) ²＝361人——（预期数）₁
2npq=2 (1279)(0.532)(0.468)=637人——（预期数）₂
nq²＝1279 (0.468)²＝280人——（预期数）₃于是用计算x²的公式算出：

在本例中自由度好象是3-1=2，可是由于ρ是从样本数据算得的估计量，是经验概率而不是理论概率，所以应多去掉一个自由度，这使v=3-1-1=1。查x²简表在v=1行中在x²＝0.03的水准处P>0.8，这说明从实计数分布等于预期数分布的总体中随机抽样，得到x²值大于0.03的样本的可能性在80%以上，也可以说有80%以上的可能性，其他类似的随机样本结果不比这次调查结果跟理论吻合得更好。说明MN血型受一对共显性基因控制，而且这对基因的频率在该群体中已达到Hardy-Weinberg平衡的假设成立的可能性相当地大，不妨推断在遗传理论与实际现象之间是高度吻合的。