烃化剂

在药物化学中，烃化剂是指能与生物活性物质起烃化反应，产生有生物效应的化合物。一般是指通过烃化反应抑制癌细胞生长的一类抗癌药。烃化剂又称细胞毒素类药物，在目前临床应用的抗癌药中所占比重最大。
在生理条件下，烃化剂能与氨基、羟基、巯基、羧基、磷酸基和咪唑等基团反应。它作用于氨基酸、嘌呤和嘧啶等碱基和核苷等小分子与蛋白质和核酸等大分子。这种反应是随机反应，在较低剂量下，多数不足以引起细胞产生致死性损伤。目前对各类烃化剂的确切作用并未能完全肯定。由于烃化剂对DNA有选择性的毒性，故认为对细胞的杀伤主要是因它在细胞核内作用于DNA的结果。烃化剂也影响细胞的其他功能，包括呼吸，RNA和蛋白质的合成和各种酶的活性。
氮芥类烃化剂 具有双-β-氯乙胺基-N(CH₂CH₂CI)₂的氮芥类是经典的、最主要的一类烃化剂。它烃化DNA的确切部位虽尚未完全肯定，但已证明鸟嘌呤的7位氮(N⁷)对烃化作用最敏感。不论是具有2-氯乙胺的单功能烃化剂或双2-氯乙胺的双功能烃化剂，烃化部位均在鸟嘌呤7位。前者烃化一个鸟嘌呤，后者两臂分别烃化两个鸟嘌呤。双功能烃化剂的细胞毒作用为单功能的50～100倍。氮芥的主要作用是交叉联接螺旋双链DNA两个链上的鸟嘌呤，使双链不能分开，影响DNA复制。除了两个链间的交联外，单烃化DNA鸟嘌呤7位氮后，有利于鸟嘌呤形成烯醇式，可导致鸟嘌呤与胸腺嘧啶形成碱对，而产生错误密码。单烃化亦可使糖甙键分解导致DNA链断裂。双功能烃化剂其两臂也可分别烃化同一键上的不同碱基，或一端联于DNA，另一端烃化相邻的蛋白质。除了鸟嘌呤N⁷外，该分子的其它能被烃化的基团，DNA链上别的碱基如腺嘌呤的3位和其它核碱环亦可能是氮芥的作用部位，各种交联均能损伤核酸的功能。氮芥对DNA的影响应是这些不同的多种作用的总和。
氮芥类的作用机制虽基本相同，但不同结构的药物亦有差异。如氮芥、苯丙酸氮芥和环磷酰胺在体内艾氏腹水细胞中与DNA、蛋白质和RNA的结合程度和方式有较大不同，药物运转、活性和DNA修复等差异。在啮齿动物中，已知氮芥借助于胆碱运载机制透过细胞膜，左旋苯丙氨酸氮芥由亮氨酸类的运载系统调节，亦与谷氨酰胺的运转系统有关。癌细胞对氮芥药物表现交叉耐药，但交叉耐药的程度各氮芥物间有不同，这可能与运载系统有关。
氮芥的结构改变： 主要改变连接烃化基的部分，其改变常根据一定推理而设计。如以芳香环代替氮芥分子中的甲基，改脂肪氮芥为芳氮芥类。由于芳环的拉电子效应，氮芥基的化学活性降低，其亲脂性、运转和分布亦不同。芳氮芥的活性还可为芳环上的取代所控制。苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、氮甲、甲氧苯芥、嘧啶苯芥和抗瘤氨酸等属于芳氮芥类。这类药物对消化道刺激小，在消化系统中破坏亦少，故不同于脂肪氮芥，可口服。氮芥基接于苄基的苄氮芥，其氮芥基的化学活性介于脂肪氮芥和芳氮芥之间。氮芥基经磷酰化则活性大为降低，如环磷酰胺类的氮芥基在体外无烃化反应。
新的氮芥药物载体的设计着重于提高选择性，如将氮芥联接于能与特定受体结合的分子，典型的例子为以雌二醇为载体的磷雌醇芥(estramustine phosphate)，据此希望它能为具有雌二醇受体细胞选择地摄取。本药主要毒性为消化道反应，用于治疗对激素抗药的前列腺癌。

磷雌醇芥

烃化剂的修饰 自氮芥用于临床后，为了提高氮芥的疗效和减低其毒性，扩大有效瘤谱，曾合成和筛选了大量烃化剂。临床有效的抗癌烃化剂，根据其烃化基的化学类型列表如下。改变烃化剂的结构有两个途径，一是改变联接烃化基的载体部分（见上节）。另一途径是用不同结构的烃化基团。乙烯亚胺、甲基磺酸脂、环氧化合物等功能基的化学性质接近于氮芥的氯乙胺基，且多数分子中有一定间隔的两个烃化功能基，为经典烃化剂。这些不同类型烃化剂的药理作用相近，相互之间呈交叉耐药。非经典烃化剂大部分含单功能基，这些功能基的化学性质和药理作用与经典烃化剂多有不同，其中亚硝脲为当今较重视的一类药物。其它又如从植物中分得的抗癌成分，含有α,β不饱和羰基和醌甲烯等结构的萜类的分子，能烃化巯基或其它亲核基。顺铂的作用虽不是引入烃基，而是亚铂正离子与亲核中心产生交联，亦有归之于烃化剂类。

临床应用的抗癌烃化剂

烃化剂的结构虽有很大差异，从细胞动力学归类，均属于周期非特异药物，对细胞周期各相均有作用，大多对M、G₁和G₁/S相的细胞有杀伤作用，对G₂和S相有阻滞作用。大剂量时不但杀伤在周期中的细胞，对非增殖的G₀细胞亦有作用。
适应证和毒性 大部分烃化剂对淋巴系统肿瘤有较好的疗效，对实体肿瘤疗效较差。但各药物亦表现了各自的特殊性。环磷酰胺的抗瘤谱为氮芥类中最广者，对巨核细胞的毒性比其它烃化剂小，故血小板下降较轻，但发生出血性膀胱炎的毒性为其它烃化剂所罕见。甲基磺酸酯类的马利兰只适用于慢性粒细胞白血病，对其它白血病无效。亚硝脲类的卡氮芥等具有能透过血脑屏障的特性，可治脑瘤。而链脲菌素选择性地作用于胰岛细胞，对胰岛细胞癌有临床价值。
烃化剂的主要毒性表现在骨髓等增殖快的组织，使白细胞和血小板下降，亦导致贫血。又通过中枢作用 （刺激延髓催吐化学感受器）引起恶心、呕吐和食欲减退。烃化剂在体外或动物实验中表现了致突变、致畸甚或致癌作用，并抑制机体的免疫功能。由于各种烃化剂尤其是典型烃化剂的临床适应证、毒性和药理作用较相似，对烃化剂在新抗癌药发展中的价值存有争议。目前较着重于非经典烃化剂的研究。