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东晋荥阳阳武（今河南阳武东南）人。字叔琏，毛穆之之子。初为右将军桓豁参军。淝水之战，毛璩追苻坚至中阳。晋安帝初，进征虏将军。元兴二年(403)桓玄篡位，以毛璩为散骑常侍、左将军，璩不受，且传檄远近，列玄罪状，率众讨玄。以匡翼之功进位征西将军、都督五州军事。义熙元年(405)参军谯纵据蜀地反，璩进成都讨之，被谯纵杀并其弟。
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