抗精子成熟药

精子在睾丸生成后要进入附睾逐步成熟才能获得受精能力(见“精子成熟的调节与控制”)，干扰附睾功能和精子成熟的药物称为抗精子成熟药，由于此类药物不影响睾丸内精子生成和雄激素分泌，不影响性功能，起效快，停药后恢复生育功能也快，所以是比较理想的男用避孕药。这方面研究较多的有抗雄激素化合物和氯代甘油类药物。
抗雄激素化合物 精子成熟与附睾功能密切有关，而这种功能需要高阈值的雄激素来维持，因而设想可采用小剂量的抗雄激素化合物以降低体内雄激素的水平，从而干扰附睾功能和精子成熟，但不足以影响睾丸、性器官和副性器官以及性功能，而达到避孕目的。已研究的抗雄激素药物有雌激素、赛普坦隆CPA (cyproteroneacetate),SKF 7690等，它们的抗激素作用是通过抑制雄激素的合成和雄激素结合蛋白(ABP)的产生，抑制睾丸酮转变为活性形式或抑制雄激素与受体结合等环节。其中以CPA的报道较多。CPA是一个人工合成的甾体化合物，具有抗雄激素作用和孕激素活性。动物实验证明，大剂量CPA可引起精子发生障碍但不影响性欲。如在动物皮下种植含有CPA的硅橡胶囊，使其持续缓慢释放地小量用药可引起不育，但不影响精子发生和附属性腺的功能，也不影响性活动，因而认为不育是由于CPA抑制附睾精子成熟过程所造成。有关CPA的临床报道不很一致。正常男子每日口服CPA 100～200mg连续9个月以上，对精液或精子发生功能并无影响。但另有报道，每日口服CPA 30mg，共服7～15周，精子发生受到严重抑制，血浆睾丸酮水平降低，但性欲和性功能不受影响。也有学者研究指出，CPA能降低睾丸酮水平，并同时降低性欲和性功能。有人曾用低剂量作临床观察，给正常男性每日口服CPA 10或20mg，连服26周，精子发生被抑制，精子数下降至不育水平，精子活动力也明显降低，精浆中甘油磷酸胆碱 (GPC)也显著下降。通过Kremer试验可见精子穿透排卵期宫颈粘液的能力降低。血浆促性腺激素水平无明显改变，但睾丸酮水平显著下降。在用药2～5周后，部分受试者出现一过性的性欲轻度降低，以后即恢复正常，性交次数不受影响。其后有人报道，每日给予CPA5或10mg，也观察到类似的结果。根据动物实验和临床研究，目前对CPA抗生育效果和副作用的估价有较大分歧，有些学者认为适当剂量可以达到功能性不育的预期设想，有些学者则认为抗生育剂量的CPA既能抑制精子发生，也降低性欲和性功能。由于CPA对睾丸的两种功能都有影响，因此是否能作为男用避孕药，尚需进一步研究。
氯代甘油类（氯醇类） 1969年发现α-氯代甘油，在动物抗生育效果明显，它起效快，维持时间较短，精子形态及活力又无明显改变，由此可知此化合物的作用在于阻止附睾精子的成熟。α-氯代甘油虽有较强的抗生育作用，但毒性太大，恒河猴每日口服30mg/kg产生骨髓损害，且有1^/3引起死亡，因而估计若用二倍治疗剂量于人可致死亡。有人设想将几种抗生育化合物以小剂量合并应用，以期获得药物的协同作用，而相应降低毒性。给雄性大鼠同时腹腔注射α-氯代甘油(每日1.5mg/kg)，三乙烯亚胺三嗪(TEM，每日0.01mg/kg)和乙二醇二甲磺酸酯(EDS，每日10mg/kg)后引起不育，停药后生育力迅速恢复，但如按上述剂量单用一种或二种合并应用，都无抗生育的效果。有人也设想局部给药，使药物在睾丸或附睾中达到较高浓度，以提高避孕效果而降低全身的不良反应。例如在长尾猴睾丸内一次注入α-氯代甘油100mg，可引起不育。为了保持或提高抗生育作用并减少毒性，近年来对α-氯代甘油的类似物进行了大量研究。例如：消旋的1-氨基-α-氯代甘油可拆成两个立体异构体，将抗生育活性和毒性明显分开，即左旋异构体毒性小而有抗生育作用，右旋异构体毒性大而无抗生育活性。α-氯代甘油在体内以高度的脱卤作用迅速代谢，因此，如果寻找不易脱卤的衍生物则可望获得作用持久且易穿透生殖系统的新的类似物。α-氯代甘油是一烷化剂，目前虽未发现α-氯代甘油对小鼠有致突变作用，但是否影响遗传还需进一步研究。