抑制生物合成作用inhibition of biosynthesisaction

杀菌剂的一类作用机制。杀菌剂通过影响细胞代谢，干扰菌体内重要生命物质的生物合成，使菌体正常生长发育受阻，甚至死亡。主要有对细胞壁、细胞膜、核酸和蛋白质合成的抑制。
抑制细胞壁合成 菌体细胞壁形成受阻后的症状是： 真菌孢子芽管粗糙、末端膨大或扭曲变形，菌丝分枝过多； 细菌则表现为原生质裸露、瓦解。❶抑制真菌细胞壁合成： 真菌细胞壁的主要成分是几丁质和纤维素，还有色素、多糖物质、少量果胶、蛋白质和微量碳水化合物、脂肪等。几丁质是由N-乙酰胺基葡萄糖通过β-1,4苷键结合而成的一种含氮的多聚糖。多抗霉素的结构与UDP-N-乙酰氨基葡萄糖相似(图1 )，它与几丁质合成酶结合，起颉颃阻碍作用，

图1 多抗霉素L和UDP-N-乙酰氨基葡萄糖结构

使正常合成过程不能继续进行。有机磷杀菌剂稻瘟净、异稻瘟净、敌瘟磷也对几丁质合成有阻碍作用，但作用点不同(图2)。稻瘟灵是阻碍稻瘟病菌细胞壁合成的杀菌剂，它主要是影响脂肪酸、甘油脂等几丁质外的其他细胞壁成分的合成。
❷抑制细菌细胞壁合成：细菌细胞壁分为革兰氏染色阳性和革兰氏染色阴性两大部分。它们都含有胞壁粘肽（即肽多糖），是由多聚糖和多肽交叉连结而成的一种复杂化合物。一些干扰胞壁质生成的抗菌素都可起到破坏细菌细胞壁的作用。例如青霉素(penicillin)的结构与胞壁质的末端部分D-丙氨酰-D丙氨酸的结构相似，可竞争性地与转肽酶结合，生成青霉素转肽酶复合物，从而抑制了转肽酶与肽多糖键的结合，阻碍胞壁质粘肽形成。
抑制细胞膜形成 菌体细胞膜被认为是由许多亚单位组成的，每个亚单位主要含有类脂质、蛋白质、甾醇和一些盐类。这些亚单位由金属桥和疏水键连结起来。影响的部位有： ❶膜上亚单位连结点的疏水键和金属桥被杀菌剂击断，使膜出现裂缝。多果定杀菌剂可溶解膜上的脂质部分，使膜出现孔隙； N-二甲基二硫代氨基甲酸钠类杀菌剂，可与膜中的一些金属桥形成络合物，使膜失去生理功能，导致细胞死亡。
❷细胞膜上的一些酶受影响。作用在此点的主要是有机磷化合物和含铜、汞的化合物。这些金属化合物与菌体内许多物质起反应，甚至直接沉淀蛋白质、作用点是细胞膜上与三磷酸腺苷水解酶有关的-SH基，从而改变膜的透性。有机磷化合物多数是抑制酶的活性。
❸对细胞膜组分甾醇的影响。近来出现的许多新杀菌剂，如三唑类化合物的作用机制主要表现为抑制细胞膜中甾醇的合成。三唑类、哌嗪类、咪唑类化合物是抑制麦角甾醇生物合成过程中甾醇C14的脱甲基作用，使真菌麦角甾醇合成受阻。
抑制核酸合成 杀菌剂对核酸合成的影响有以下几个方面： ❶与菌体内核酸碱基化学结构相似的药剂取代核苷酸的碱基，造成所谓“掺假的核酸”。如苯菌灵、多菌灵、噻菌灵的结构与嘌呤相似(图3)，可干扰磷酸腺苷或磷酸鸟苷的合成。

图2 真菌细胞壁合成路线和多抗霉素及异稻瘟净作用点
(据柿木合雄，1969)

图3 嘌呤碱与苯并咪唑类杀菌剂的结构

❷杀菌剂与形成碱基的组分结构相似，竞争性抑制了核酸合成过程中某一个反应，使核酸合成受阻。例如6-氮杂尿嘧啶(6-azauracil)可阻碍尿嘧啶合成过程中甲酸核苷-5′-磷酸的脱羧作用，使菌体嘧啶生物合成受影响。
❸影响菌体叶酸而干扰核酸的合成。叶酸在核酸的合成过程中起着重要作用。杀菌剂敌锈钠的化学结构与菌体叶酸分子结构中的对氨基苯甲酸部分相似（见表），可与对氨基苯甲酸竞争酶系统，而阻碍正常叶酸的合成。另外，甲菌定、乙菌定是叶酸代谢

图4 叶酸和敌锈钠的分子结构

（甲基化）中作为醛缩酶辅酶的吡哆醛磷酸的抑制剂，也影响核酸合成。
❹影响核酸的聚合。放线菌素D与DNA（脱氧核糖核酸）的鸟嘌呤结合成复合物，抑制了RNA聚合酶的活性，使核酸合成受阻。灰黄霉素可与真菌RNA结合，形成稳定的复合物而影响核酸的合成。
抑制蛋白质合成 蛋白质合成是在核糖体上进行的。至今发现有三种核糖体： 80S、70S、和60S(S为沉淀系数，表示核糖体的大小)。杀菌剂影响蛋白质合成的机制非常复杂，研究较多的是抗生素类药剂，如放线菌D，可破坏多种真菌DNA模板功能，阻止肽链伸长。它与菌体DNA分子中鸟嘌呤脱氧核苷形成特殊的复合物，干扰RNA聚合酶沿DNA模板移动、影响RNA链伸长，最后导致核糖体无法分为单核糖体而失去再次合成蛋白质的可能。春雷霉素与稻瘟病菌40S或50S小亚基结合，阻止N-甲酰蛋氨酰-tRNA与核糖体结合；灭瘟素可阻止稻瘟病菌肽链的转移和作用于60S亚基，均影响蛋白质的合成。另外，嘧啶类化合物甲菌定、乙菌定对白粉病菌的机制是干扰磷酸吡哆醛酶，影响叶酸代谢和转氨基作用，阻止aa-tRNA形成。这些杀菌剂都直接影响蛋白质合成。有些化合物可间接影响蛋白质的合成。如前述影响核酸合成的杀菌剂，也间接影响蛋白质的合成。某些与氨基酸结构相似的化合物，如青霉素可影响细菌蛋白质的合成。