慢性淋巴细胞白血病

慢性淋巴细胞白血病（慢淋）是淋巴细胞系中某些免疫功能不全淋巴细胞的恶性增生性疾病。这些呈成熟形态的淋巴细胞在体内积累使淋巴组织结构消失，血液和骨髓内淋巴细胞增多，淋巴结和肝脾肿大，最后累及淋巴系统以外的其他组织。慢淋细胞系单克隆性；95%以上慢淋为B细胞型，1～3%病例为T细胞型。慢淋病例常有免疫异常。
慢淋发生率在中国甚低，在慢性白血病中<10%，在全部白血病中<4%。日本和印度的慢淋发生率和中国类似。白种人慢淋发生率很高，几乎占全部白血病的25%，占慢性白血病50%或更多。发病年龄50岁以上者占90%,60年以上者约2/3,30岁以下的患者很少见，而小儿慢淋则极罕见。男女比例约2:1。
临床表现 早期无症状，淋巴结和脾脏不肿大，而血象已呈慢淋表现。此类病例往往因其他原因检查血液而偶然发现。症状和体征的出现可归纳为三个机理：
❶淋巴细胞大量积聚使淋巴结和肝、脾肿大，骨髓正常细胞增生受累，其他各脏器和组织受淋巴细胞浸润；
❷免疫异常致免疫力减退而发生各种感染，或因免疫异常出现自体免疫性疾病；
❸肿瘤性质所引起的症状，如疲倦和乏力等。浅表淋巴结肿大是慢淋最常见的体征，随着病情进展，可由小变大，由少增多，由局部至全身。内脏淋巴结肿大而压迫附近脏器时可出现各种不同脏器病变的症状。脾肿大一般不如慢粒显著，但也有个别病例以脾显著肿大为独特症状者。肝多为轻度肿大。约50%病例有或多或少的皮肤病变，可能为浸润性皮疹，或由于免疫力减退后病毒性感染如疱疹和疣等。疾病后期红细胞和血小板常减少，出现贫血和出血，主要由于造血功能受累，也可能同时存在免疫异常的因素。自体免疫溶血性贫血可发生于病程之中，也可发生于起病时。粒细胞减少和免疫功能缺陷是易发生各种感染的主要原因。疲劳感也是慢淋的突出症状，提示疾病较为活动。
实验室检查 血液淋巴细胞明显增多，一般在发现时淋巴细胞绝对数已在约40,000/μl左右，100,000～150,000/μl者也较常见，偶有达500,000～1,000,000/μl者。血片中所见慢淋细胞几乎全为淋巴细胞，有时可见到少数幼淋巴细胞和个别原淋巴细胞。多数病例的慢淋细胞形态和正常淋巴细胞一样，核仁不明显；部分病例的慢淋细胞似较正常淋巴细胞略幼稚，即染色质略疏松，核仁较明显，但整个细胞较成熟中性粒细胞为小，仍属成熟淋巴细胞阶段。血片中涂抹细胞和篮状细胞明显增多，也是慢淋血象特征之一。红细胞和血小板数早期正常，后期减低。自体免疫溶血性贫血时血片中可见到小球形红细胞。粒细胞绝对数可正常或减低。血片PAS染色示慢淋细胞或呈阴性反应，或呈颗粒状阳性发应。NAP积分不一定增高，有病例在早期时降低。
骨髓： 淋巴细胞显著增多，占40%以上，形态基本与外周血一致。早期时骨髓中各类造血细胞都可见到，后期时几全为淋巴细胞所替代。原淋巴细胞不超过1～2%，幼淋巴细胞和外周血相近。骨髓活检示淋巴细胞局灶性或弥散性浸润。
淋巴结活检： 早期示慢淋细胞浸润，后期淋巴结结构消失，和小圆淋巴细胞型淋巴肉瘤（高分化淋巴细胞型淋巴瘤）不能区别。目前一般概念认为两者实际是一种病的两个方面，肿瘤细胞侵犯血液和骨髓时即为慢淋，只侵犯淋巴结而血液和骨髓未受影响者即为小圆淋巴细胞型淋巴肉瘤。
体液免疫检查： 血清丙(γ)球蛋白减少见于约50%病例；免疫球蛋白测定示多数病例有IgA和IgM减少。约5%病例血清中出现单克隆免疫球蛋白高峰，IgM型多见，IgG和IgA型较少见。尿液中也可出现凝溶蛋白。抗人球蛋白试验阳性见于20～30%病例，但典型溶血性贫血却占少数。
T、B淋巴细胞分型： 应用T、B淋巴细胞分型方法测得绝大多数慢淋病例为B细胞型。近年有学者企图将B细胞慢淋的异常细胞根据发生部位的不同，分为源自淋巴结髓质索淋巴细胞和源自淋巴结生发中心淋巴细胞两类。T细胞慢淋仅少数，以显著脾肿大、容易发生皮肤浸润、骨髓受累较轻等临床特征不同于B细胞慢淋。
病程 慢淋病情发展缓慢，从诊断时算起的平均生存时间约4～6年。由于此病发生于老年，约1/3病例死亡原因和本病无关。如将这些无关死亡排除，病程计算将更长。有些病例病程达24年～35年，但也有仅一年余病程的病例。全病程可分为无症状和有症状两阶段，有症状阶段病情发展快慢也各异。一般认为病情发展快者生存时间较短，病情发展慢者生存时间较长。死亡原因多由于疾病本身或治疗上引起的免疫力减退和骨髓功能衰竭，死于感染或出血。慢淋可并发组织细胞淋巴瘤，称为Richter综合征。慢淋急变极为少见，但有报道在后期出现急粒或急淋白血病者。
诊断 不难诊断，中年人或老年人，血液中持续成熟淋巴细胞增多数月以上，而其他淋巴细胞增多原因可排除者，基本上可诊断为本病。如外周淋巴细胞绝对数超过5,000/μl(正常成人血液淋巴细胞绝对数最高不超过4,500/μl)，骨髓细胞分类中淋巴细胞百分数占40%以上，再结合临床和其他条件考虑，可初步作出诊断。
需与慢淋鉴别的疾病不多，成熟淋巴细胞增多性反应一般见于小儿和青年人； 急性淋巴细胞白血病和淋巴肉瘤细胞白血病的异常细胞形态较慢淋细胞幼稚； 淋巴结肿大疾病可依靠淋巴结活检与慢淋区别； 多毛细胞白血病的细胞有其本身特征，在位相显微镜和电镜下多毛现象明显，且酸性磷酸酶染色时呈阳性反应，不为酒石酸所破坏，可作出区别；幼淋巴细胞白血病的细胞形态上也可与慢淋区别；此类细胞较慢淋细胞为大，核仁明显，似和急淋细胞相似，但核染色质却又明显结聚成块。
治疗 无症状的病例不需治疗，据统计此类病例的中数生存时间自诊断时算起在150月以上。淋巴细胞增多而仅伴有淋巴结肿大者也不需治疗，中数生存时间为101月。即使淋巴细胞增多伴有淋巴结和脾肿大而无其他症状者，也不必急于治疗，因中数生存时间还为70月。如过早治疗，可能使病情暂时好转，但发生耐药后治疗就困难，结果不仅不能延长生存时间，甚至缩短。凡患者出现贫血，血小板减少，淋巴细胞绝对数增高，淋巴结或肝脾进行性增大，非淋巴组织受浸润，免疫功能异常及其他新的症状和体征等现象，尤其出现多项现象并持续进展者，即所谓进行性活动型病例，应考虑治疗。
目前治疗方法主要有化疗和放疗。此两类方法在应用时都需注意骨髓造血组织不使受损，否则反使病情恶化。
化疗单一用药一般都用苯丁酸氮芥。环磷酰胺也有一定疗效，其他烷化剂也可应用。初次治疗时60～80%病例有改善，但在一段较长时间后往往血象过低而不能继续应用，约50%病例出现耐药现象。完全缓解率<10%。耐药病例如改用其他烷化剂效果亦差。肾上腺皮质类固醇一般不单独应用，在配合化疗或放疗时短期应用。联合化疗，如改良M₂方案(长春新碱、双氯亚硝基脲、环磷酰胺、L-溶肉瘤素和强的松)等的应用在探索中。
放疗过去用来解决淋巴结肿大或肿块所引起的局部压迫症象。近年来小剂量全身照射治疗初治病例得到较好效果。据美国国家肿瘤研究所报道，治疗的36例中36%病例得一级效果(即血液中性粒细胞绝对数>3,000/μl，血液淋巴细胞绝对数<3,000/μl，男性血红蛋白>12g/dl，女性血红蛋白>11g/dl，血小板数>75,000/μl，无肝、脾和淋巴结肿大，无肿块，无慢淋症状，骨髓涂片中淋巴细胞分类数<30%),56%得二级效果(各项病变特征无进展，血淋巴细胞绝对数减少75%，贫血部分改善，血红蛋白增加1.5g/dl以上，肝、脾、淋巴结和肿块都缩小50%以上),8%为三级效果（即未达二级标准者）。生存时间确比过去延长，尤以一级效果者为显著。免疫球蛋白降低者，如治疗有效，回至正常水平。全身照射剂量每日5rad，每周5日，2～3周后休息6～8周。总剂量在200rad左右。全过程需密切观察治疗效果和血象变化，以此决定适当的总剂量。要特别提防骨髓细胞受抑制的可能性。
疾病后期，尤其耐药病例，治疗较困难。可试用白细胞除去术，脾切除术或体外照射疗法。出现自体免疫溶血性贫血的病例，需应用肾上腺皮质类固醇使症状改善；必要时可结合患者全身情况考虑脾切除术。
慢淋病例应尽量避免感染；如已有感染，应停止化疗，并积极治疗感染。如出现带状疱疹，及早应用阿糖胞苷每日100～150mg静脉推注，连续2～3日，以防发展至全身播散性疱疹而致死亡。