恶性组织细胞病malignant histiocytosis

系组织细胞病的恶性型。主要病变为单核-巨噬细胞系统，病变发生在骨髓、肝、脾、淋巴结等处。临床表现：高热、全身衰竭、肝脾呈进行性肿大、全血细胞减少；骨髓液检查有恶性组织细胞。治疗：适当应用抗恶性肿瘤药物；对症等；预后不佳。

恶性组织细胞病

恶性组织细胞病是全身网状内皮系统的一种广泛的异常组织细胞增生性疾病。发病急，病情进展快，多有高热，肝、脾和淋巴结肿大，周围血象全血减低和溶血性贫血。骨髓中可见到多少不等的异常组织细胞和（或）多核巨型组织细胞，并常见吞噬性网状细胞，胞质中可见吞噬的血小板、幼稚红细胞、淋巴样细胞和细胞核碎片等。尚无有效治疗方法，应用长春新碱，环磷酰胺和甲基苄肼等联合化疗可获得暂时性缓解。预后极差，多于发病6个月内死亡。

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恶性组织细胞病

恶性组织细胞病是组织细胞呈异常增生的一种恶性疾病。
1939年Scott及Robb-Smith首先将本病与何杰金病加以区别，根据其病理及临床特点，认为是一种独立的疾病，称为组织细胞性髓性网状细胞病。以后，许多人曾以多种不同名称报道过一些病例。在国内，自1964年起常称本病为恶性网状细胞病(“恶网”)。鉴于此病所累及的细胞主要是组织细胞而非真正的网状细胞，自1966年起，Rappaport等首先改称本病为“恶性组织细胞病”(malignant histiocytosis)，这一名称，近年已逐渐被广泛采用。
早年，本病较为罕见。这可能与对本病不够熟悉有关。近年来，国内外已发现和报道了不少病例，且广泛存在于亚、非、欧、美各地。此病在国内尤为多见，其原因还不清楚。
本病可发生于各种年龄的人。在国内所报道的病例中，年龄最幼者7个月，最长者78岁，以青壮年患者居多。男多于女，男女的比例约为2～3:1。
病因 目前尚不清楚。曾有人认为本病可能是组织细胞淋巴瘤的一个亚型。所不同的是恶性组织细胞病通常没有局部肿瘤，病变较为弥漫，此外，恶性的组织细胞较为成熟，故血细胞被吞噬现象更加突出。
病理 病变主要存在于脾、肝、淋巴结和骨髓中，在其他器官和组织中，病变虽较少见，但均可有少数或孤立的病灶或浸润存在，可引起各种少见和不典型的临床表现。病变的分布具有非常不规则和高度局灶性的特点。尸检材料显示肝、脾、淋巴结和骨髓虽然是受累最多见的器官，但在同一个病人中，病变可以仅存在于两个或三个器官中，而不一定每个都有；不同部位的骨髓或淋巴结中如果存在病变时，其严重的程度也常有很大差别。在有些病人中，肠系膜淋巴结可因大量病变而显著肿大，融合成巨块，而浅表淋巴结可以完全没有病变，有病变的肝、脾自轻度肿大至分别重达4,000g和1,800 g，在肝、脾的切面上可出现灰白色的小肉芽肿，但极少有肿瘤样结节或肿块，这一点与组织细胞淋巴瘤显然不同。
组织学的基本特点是在有病变的器官或组织中存在着许多畸形的、异常的恶性组织细胞和巨噬细胞，伴有中等量的有丝分裂。大量血细胞被吞噬的现象常很明显。病变的形式可以是单个组织细胞的弥漫性浸润，其间有多核巨组织细胞和成熟的巨噬细胞，这种情况在骨髓较多见；但局灶性的肉芽肿或弥漫性肉芽肿也可存在，淋巴结的正常结构可以仍旧完整，但也常常被肉芽肿部分或全部破坏。较少见的有粟粒样的病变。
其他器官、组织被累及者比较少见，但在肾、肺、胸膜、心脏、胃肠道、胰腺、胆囊、皮肤、睾丸、子宫、乳房、神经系统及内分泌腺等组织中均曾发现过恶性组织细胞的灶性浸润。被累及的器官、组织如此广泛，这可以解释为什么有时有些病例出现很不典型的症状。
在骨髓涂片、淋巴结或其他活检材料的印片中可以观察到病变中增生的组织细胞，根据其形态特点可以分成几种类型：
(1) 恶性组织细胞： 这种细胞看来是相当于异常的未成熟A型组织细胞。它是组成恶性组织细胞的主要成分。细胞体积较大，其直径约为30～50μm，用美蓝-伊红染色后，胞浆呈深蓝至浅蓝色，多数不含有颗粒，但较成熟者可有多少不一的嗜苯胺蓝颗粒，有的含有较多“空泡”。核圆形、肾形或不规则形，可有分支或切迹，有的边缘不整齐，呈锯齿状。核仁1个或2～3个，常常大而清晰。有丝分裂多见。各细胞的大小、外形以及成熟程度很不一致是这一类细胞的特点(见图1,2)。这种细胞的细胞化学染色特点为酸性磷酸酶(3+)，碱性磷酸酶(-)，过碘酸-雪夫染色(+)、呈弥漫性红色，苏丹黑染色(+),β-葡糖醛酸酶(±)，醋酸α萘酚脂酶(±)，过氧化酶(-)。
(2) 多核巨组织细胞： 这种细胞在骨髓涂片中比较少见，有时虽有少数存在，但常被忽视或误认为巨核细胞。这种细胞的特点是体积特别巨大，直径约为50～90μm，含有多个(2～10余个)核或多叶核，每个核或每个核叶中含有一清晰、较大的核仁(见图3)。其他特点与恶性组织细胞相似。
(3)吞噬细胞： 这种细胞的数量在各病例中多少很不一致。其形态与一般正常的巨噬细胞相似，所不同者被吞噬的血细胞(成熟红细胞、有核红细胞、血小板和少量中性粒细胞)往往很多，一个巨噬细胞中有时可见到20～30个以上的有核红细胞(见图4)。
除上述几种细胞外，正常形态的组织细胞常常也是增

图1 异常的组织细胞

图2 异常的组织细胞

图3 多核巨组织细胞

图4 吞噬细胞

异常组织细胞

多的。此外，还有一些不典型的单核样细胞和淋巴样细胞。浆细胞和嗜酸粒细胞不增多。
临床表现 起病大多较急。主要的症状为发热、畏寒、盗汗或多汗、乏力、衰竭、食欲减退、体重减轻、进行性贫血等。肝、脾常显著肿大。浅表淋巴结肿大在晚期较多见。腹部淋巴结肿大可形成肿块。皮肤及（或）粘膜出血亦不少见，少数病人可有黄疸。
在少数病例中可因身体某一部位的病变特别突出而产生某些局部的特殊症状及体征，且成为主要的临床表现，例如皮肤结节或肿块、乳房结节、胸腔积液、腹水、腹痛、腹泻、肠梗阻、肠出血或穿孔，骨质破坏以及肢体瘫痪、疼痛、癫痫等神经系统症状等。对这种不典型的病例最易发生误诊。
多数病例示急性过程，常于初诊后几个月内死亡。但有少数慢性病例起病缓慢，主要的症状可能是贫血、脾肿大或间歇性发热，症状既较轻，进展也很慢。此时，骨髓检查常缺少典型发现，诊断常常不明确，直至一年以上，长者甚至十余年以后才开始出现上述急性和典型的临床表现和组织学或细胞学发现。
实验室检查 初诊时，血红蛋白的降低可能不很显著，但在晚期常降至5～6g/dl以下。网织红细胞计数正常或轻度增高。白细胞计数在初诊时虽有增高或正常者，但稍晚几乎都减少，不少病例虽未经任何细胞毒药物治疗，初诊时白细胞计数已低至2,000～1,000/μl以下。血小板计数大多也减少。分类计数示中性粒细胞百分数下降，在少数病例中可见到少数中幼和晚幼粒细胞。在部分病例中可找到少数恶性组织细胞和不典型的单核细胞。中性粒细胞的碱性磷酸酶阳性率和积分显著低于正常，甚至完全阴性。据某些报道。少数病例在病之末期可出现组织细胞型单核细胞白血病的血象。
骨髓象： 骨髓涂片中大多仍可见到较丰富的各系正常造血组织。其中散在多少不一的恶性组织细胞和吞噬各种血细胞的巨噬细胞。多核巨组织细胞因数量很少，易被忽视。由于病变是灶性的，分布很不均匀，做一次甚至多次骨髓穿刺不能找到典型发现也是可能的。
有黄疸的病人，血清中直接和间接胆红素均增多。血清乳酸脱氢酶多数增多。以51Cr测得的红细胞生存时间明显短于正常，抗人球蛋白试验通常为阴性。
诊断 典型病例虽有一系列的临床表现，但都是非特异性的。
骨髓涂片中找到较多典型的恶性组织细胞是诊断本病的主要依据，如还能找到多核巨组织细胞则对诊断更有意义。巨噬细胞吞噬大量血细胞亦为本病的重要发现之一，但由于这一发现缺乏特异性，因此如果仅发现这种细胞，而未发现恶性组织细胞，诊断必须慎重。但是骨髓中病灶的分布是不均匀的，如果临床表现提示本病而穿刺结果阴性，应该进行其他多部位的骨髓穿刺或活检。病人如有皮肤结节或乳房等其他组织的结节，亦可进行活检作组织学和细胞学检查。肝、脾虽常肿大，其中存在病变的机会较多，但肝、脾穿刺必须慎重，因这些脏器常有淤血和坏死，且病人每有出血倾向，穿刺有引起严重出血和器官破裂的可能，故除非有特别的理由，否则，不宜作为常规的诊断方法。骨髓、淋巴结或其他组织的穿刺物或活检材料中如能找到典型的组织学及（或）细胞学发现。诊断基本上可以成立，但也应对照临床表现，加以综合分析，逐一排除其他疾病的可能。
鉴别诊断 恶性组织细胞病是最易发生误诊的疾病之一。下列几种疾病，在考虑鉴别诊断时，需特别注意。
(1) 某些感染和传染病： 恶性组织细胞病在初诊时常常因高热不退、衰竭等症状而误诊为某些急性传染病；因肝肿大和轻度压痛而误诊为肝脓疡； 因肝肿大和黄疸而误诊为传染性肝炎。但这些病都不难加以区别。伴有胸水的病例可被误诊为结核性胸膜炎，但在渗出液的沉渣中可发现恶性组织细胞。很多种感染或传染病时，血液中中性粒细胞的碱性磷酸酶积分常明显增高，而恶性组织细胞病时明显减低，有助于二者的鉴别。
(2) 反应性组织细胞增生症：某些感染（特别是伤寒和粟粒性结核等） 和某些药物过敏反应时，骨髓或淋巴结中可出现组织细胞增多和巨噬细胞吞噬血细胞的现象，因此，容易被误诊为恶性组织细胞病。但以下几点，可供鉴别诊断时参考：
❶在反应性组织细胞增生症时，增生的组织细胞形态大多仍属正常或仅有轻微的畸形。少数因感染如伤寒或粟粒性结核等引起的反应性组织细胞增生症，有时细胞畸形也颇明显，但这种细胞的畸形比较一致，各个细胞之间的差别很小，不象恶性组织细胞病时所见各细胞间的外形、大小、核形、成熟程度等都很不一致；
❷多核巨组织细胞不见于反应性组织细胞增生症；
❸在淋巴结切片中，恶性组织细胞病的淋巴结组织结构常有较明显的破坏，而在反应性组织细胞增生症时组织结构的破坏很少见。形态学上的区别仅是鉴别诊断的一个方面； 临床上的特点也不容忽视。有些报道提到某些药物过敏时产生的反应性组织细胞增生症，其组织细胞的形状可以非常畸形，血细胞被吞噬的现象也很明显，以致与恶性组织细胞病的细胞无法区别，但这种病人有与药物接触的病史，与有关的药物停止接触和用肾上腺皮质类固醇治疗后组织细胞反应很快就消退； 又如伤寒、结核病等引起的反应性组织细胞增生症各有病史、体征以及细菌学、血清学、放射学等方面的特点。故形态学方面的发现必须与临床各方面的特点结合，全面考虑，方能得出正确的诊断。
(3) 白血病性网状内皮细胞增生症： 白血病性网状内皮细胞增生症即多毛细胞白血病(hairy cell leukemia)，它的特点是血液和骨髓中均出现一种中等大小、单核的淋巴样细胞，在光镜下可见到细胞的边缘有不规则的锯齿状胞浆突出，在活组织装置、相差显微镜或电镜下，可以清楚地看到细胞表面有许多毛状突出。这种细胞并不吞噬血细胞。它含有一种能抵抗酒石酸作用的酸性磷酸酶(同功酶5)。骨髓中因存在着纤维化病变，故骨髓穿刺常常抽不到骨髓组织。临床方面的特点是病程长、脾脏显著肿大，化疗效果差，而脾切除后不少病人能生存多年。
(4) 急性白血病： 某些表现如起病急，发热，出血，肝、脾、淋巴结肿大以及全血细胞减少等既可出现于恶性组织细胞病，也可出现于急性白血病。但白血病患者的脾肿大一般不若恶性组织细胞病显著。白血病患者的血液中大多能见到原始的白血病细胞，除非是所谓亚白血性或非白血性白血病。可靠的鉴别有赖于骨髓检查或淋巴结活检。
(5) 骨髓转移癌： 骨髓片中的转移癌细胞，由于体积较大，形态特殊，可被误认为恶性组织细胞，但这种细胞的形态与恶性组织细胞并不相同，且形态比较一致，并常聚集成堆，巨噬细胞吞噬血细胞的现象罕见。此外，骨髓转移癌病人应该还有原发癌的各种临床表现和检查发现。
治疗 目前还缺乏根治办法，现在所采用的各种治疗措施，只能短期控制疾病，暂时缓解。
抗癌药物的联合化疗加肾上腺皮质类固醇是目前应用最广泛的治疗措施。以环磷酰胺、长春新碱及强的松(COP方案)或此三者之外再加甲基苄肼(COPP方案)治疗，约有半数以上病人可获得完全或部分缓解，缓解时间自数周至6个月以下，个别病例能获长期缓解。以乙亚胺合并长春新碱及类固醇治疗本病也有效。有些研究显示强的松能减少红细胞被吞噬的活动，结果能使血红蛋白明显上升，脾脏缩小，但这种良好作用仅能维持几个月时间。脾切除术或脾区放射治疗能引起暂时的缓解，但这种治疗经验仅限于少数病例。鉴于病人的全身情况较差，且常常伴有严重的全血细胞减少，故这种治疗方法的试用应谨慎。