急性粒细胞白血病acute granulocytic leukemia

为白血病的一种亚型。按法英美(FAB) 分类，原粒细胞白血病未成熟型(M₁)，原粒细胞白血病成熟型(M₂)和颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M₃)均属此型。此型在发病方面占白血病的40%，病程急骤，预后不良。

急性粒细胞白血病

急性粒细胞白血病（急粒）是成人中最多见的急性白血病，其主要的白血病细胞状似原始粒细胞。有关本病的发病情况、病因和发病机理，参见“白血病”条。
临床表现 大部分(约90%)起病突然，病情发展迅速，病势凶险。小部分(约10%)起病隐状，表现为隐袭性白血病或白血病前期。
发热常是起病时的主要症状。其原因主要是细菌感染。体温可以高达39～40℃，伴有乏力、衰竭、身痛、出汗。常见的感染是： 口腔炎、咽峡炎、支气管肺炎、肛周炎、皮肤疖痈、泌尿道炎、食管炎、肠炎甚至并发腹膜炎。严重感染常致败血症而死亡。诱导急粒完全缓解时所用的药物不象急淋容易奏效，常引起明显的较长时间的粒细胞缺乏，因此更易并发严重的感染。主要病原体有细菌(包括绿脓杆菌、克雷白杆菌（或）产气杆菌、大肠杆菌、普通变形杆菌、金葡菌、粪杆菌属、梭状芽胞杆菌属)、霉菌(念珠菌、霉菌属、藻菌目)、原虫(肺孢子虫、鼠弓形体)及病毒(带状疱疹病毒、水痘病毒、巨细胞病毒)。
出血亦为常见症状，可发生于起病时或以后出现。最常见的是皮肤瘀点或瘀斑，齿龈出血和鼻衄。胃肠道、肾、阴道及神经系统出血出现常较晚。眼、耳出血可引起视力障碍、听力障碍和晕眩。
肝、脾、淋巴结肿大在急粒其发生率及程度不如急淋。淋巴结若肿大，多为局限性，很少为全身性。
中枢神经系统白血病多在病程晚期出现，一般比急淋较少发生。
鼻粘膜可被浸润，发生炎症、糜烂破溃而发生大量鼻衄。鼻旁窦可继发感染。眼结合膜、视网膜或玻璃体出血较常见，影响视力和视野。白血病的眼底变化很常见(70～90%)，以视网膜静脉的改变(扩张、有白鞘)，视网膜出血（浅层或深层出血及含白心的出血斑）及“渗血斑”占多数。内耳白血病浸润常伴有出血，发生前庭及耳蜗功能障碍，表现为眩晕、恶心、耳鸣、重听、走路倾跌、眼球震颤等。中耳出血，听力下降，也常并发感染。齿龈肿胀出血、口腔溃疡和咽痛在急白都可发生，但急粒不如急粒单或急单显著。
局部肿瘤形成（绿色瘤）常见于小儿及青年急粒患者，男多于女，多侵袭骨膜、硬脑膜及韧带组织。常见于眼眶骨膜之下引起不对称的突眼症。其次也见于颞骨、鼻旁窦、肋骨、胸骨及骨盆，向外隆起成肿瘤。骨髓腔内、乳腺、肝、肾、肌肉等也可被累及。半数以上病例，头面部被累及。突眼严重时眼睑水肿，结合膜外翻，角膜干燥有溃疡，眼肌瘫痪，视觉锐减，甚至失明。也可侵犯耳及颞骨，引起眩晕、听力减退、面神经麻痹、中耳炎、乳突疼痛等。绿色瘤的切面呈绿色是由于含大量骨髓过氧化物酶。离体的绿色瘤的绿色逐渐消退，但浸泡于双氧水后，绿色会再显。
急粒也可有其他白血病浸润的表现。肾脏常被浸润，但症状却较少见。可有蛋白尿、血尿、管型尿、浮肿等表现。尿酸肾病(参见“急淋”条)少见。子宫、卵巢、睾丸、前列腺都可被浸润。女性患者常有阴道出血和月经紊乱； 男性可有性欲减退，及极为罕见的阴茎异常勃起。心包膜及心内膜都可被浸润，心肌多于心包，但有症状者较少见。可表现为心脏扩大，心动过速，传导阻滞，心力衰竭，心包积液。
实验室检查 血象主要的表现为贫血，血小板减少及白细胞质和量的异常。贫血、血小板减少常较严重。初次就诊时约70%的病例血红蛋白<6g/dl，红细胞数<200万/μl，贫血属正常细胞正常色素型。约半数病例血小板<5万/μl。血中原粒细胞可占5～95%。不少病例的白细胞数可很低，原粒细胞很少，淋巴细胞百分率偏高，但白细胞数明显增高者则以原粒细胞为主。
骨髓有核细胞增生明显或极度活跃，少数不典型病例增生低下。有核细胞以粒细胞系增生为主。按法美英(FAB)分类，急粒还可分成M1及M2两种亚型。M1的骨髓中，粒系几乎都是原粒细胞，早幼粒细胞很少，中幼粒以下各阶段细胞不见或极罕见。过氧化物酶或苏丹黑染色阳性细胞超过3%。M2的原粒细胞为含有较 多嗜苯胺蓝颗粒，此外，还有较多的早幼粒细胞，两者约占粒系细胞的50%以上，可有或多或少的中幼粒、晚幼粒和成熟粒细胞。只有原粒细胞及成熟粒细胞而中间阶段缺如者，称为“裂孔现象”，提示粒系成熟障碍，但部分骨髓尚保留正常造血功能。原粒、早幼粒细胞中可见棒状小体，约见于半数病例。过氧化物酶染色，阳性细胞在5%以上，常高达85%以上。细胞核与浆的发育常不平衡，核有凹陷畸形者称副原粒细胞。可见分裂型、双核型及带空泡或有退行性变的细胞。细胞可大小不一，小原粒细胞直径仅8～12μm，可与淋巴细胞混淆。早幼粒细胞也可异常小，核多不规则。幼红细胞及巨核细胞常明显减少。
有关急白常见类型的鉴别、细胞化学、生物化学等参见“急淋”条。
诊断及鉴别诊断 根据临床、血象和骨髓象，一般并不困难。白细胞少的病例，若不做骨髓检查，可能被漏诊。这种病例，需与再生障碍性贫血，血小板减少性紫癜，粒细胞缺乏症相鉴别。但根据血象（包括浓缩涂片）及骨髓象检查，诊断一般并不困难。在粒细胞缺乏症恢复过程的早期，骨髓象可能很象急粒，但随着恢复过程的继续，就不象急粒了。慢粒急变的骨髓象很象急粒，但常有嗜碱粒细胞的增多，脾脏常明显肿大。
某些不是白血病的病人而有白细胞明显增多，血中出现幼稚白细胞者称类白血病反应，其中以粒细胞性反应最多见。类白血病反应的原因包括感染、炎症、癌肿特别转移至骨髓者、大量出血、溶血、中毒、外伤休克、电离辐射等。总之，类白血病反应多有原因，原因消除后血象可复常。白细胞数>10万，或<2,000/μl，血中原粒细胞超过15%，骨髓象原粒细胞超过20%，血小板减少及明显贫血者均罕见。粒系细胞中无棒状小体，骨髓细胞染色体无低二倍体，中性粒细胞碱性磷酸酶染色积分不降低，可与急粒相鉴别。
并发症 急粒患者亦可发生中枢神经系统白血病，但比急淋为少。尿酸肾病、肝功损害等并发病与急淋相同(参见“急淋”条)。
电解质、酸碱平衡紊乱也常发生。低钠血症和尿钠增多可能因白血病细胞释放出类似抗利尿激素的因子。VCR、CTX和多粘菌素可引起低钠低氯血症。高钠血症少见，见于白血病浸润间脑垂体，引起尿崩症高钠脱水。低钾血症常见，常伴随溶菌酶尿，两者因果关系尚不明确。庆大霉素、先锋霉素、多粘菌素等可使肾中毒而致低血钾。长期应用强的松及营养不良也可引起低血钾。高血钾症少见，见于尿酸肾病急性肾功衰竭。低钙血症也较常见，其原因可能是多方面的，如低白蛋白血症和尿毒症，革兰阴性杆菌败血症、类固醇激素、多粘菌素和庆大霉素、6MP、ASP、营养不良、维生素D₃的羟化障碍等。高钙血症预后不良，原因可能包括白血病细胞分泌甲状旁腺激素样物质或白血病破坏骨质。高钙或低钾血症可伴有碱中毒。也可发生肾小管性酸中毒。由于大量白血病细胞填塞器官，产生了厌氧产物乳酸，可发生乳酸性酸中毒。
治疗 采取以下方法。
化学治疗 近年来在某些单位，急粒的完全缓解率已提高到70～80%左右，生存时间较长的病例也有增多。但是，急粒疗效还较急淋差，其原因主要是当前还缺少选择性较高的化疗药物。现有各种药物对急粒白血病细胞的杀伤作用虽较强，但对正常骨髓细胞的杀伤力也相当强； 有的药物还有心脏毒性。强烈的化疗可引起骨髓过分抑制，以至招致严重出血和感染，温和的化疗又不能控制白血病。目前诱导缓解采用间歇性联合化疗。化疗药物的选择可根据其疗效机理、有协同作用、不同毒性适当联合； 用法还可参考细胞杀伤动力学，如先同步化再杀伤。疗程一般为5～10天的“冲击”疗法，每一个疗程后，必须间歇2～3周，以待骨髓中正常细胞和免疫功能的适当恢复，为下一疗程做好准备。只要正常细胞的恢复速度比白血病细胞快，就可能诱导完全缓解。在治疗过程中，必须重视支持治疗，使病人尽可能安全渡过缓解前不可避免的全血细胞减少的难关。
现将近年来诱导完全缓解率较高的报道列于表1。

表1 急非淋的诱导缓解治疗方案

注：Ⅰ.Ⅴ.gtt静脉滴入 q12h 每12小时 Po口服 bid 每日二次
tid 每日三次 CR 完全缓解 CA 阿糖胞苷 DNR 柔红霉素 VCR 长春新碱 P 强的松 TG 硫鸟嘌呤 ADM
阿霉素 HU 羟基脲 CC 环胞苷 H 高三尖杉酯碱 MP 6巯基嘌呤 MTX 氨甲喋呤
近年，中国国内大协作，对华南的三尖杉属植物的植化、药理、半合成和临床应用都进行了大量的研究，尤其对三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱。认为三尖杉酯碱是细胞周期非特异性药物 (CCNSA)，毒性反应主要是骨髓抑制，消化道反应及心脏毒性。综合报道治疗急非淋259例，用三尖杉酯碱组165例，高三尖杉酯碱组94例。治疗方法或用小剂量持续或用大剂量间歇给予。三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱单独用药的完全缓解率分别为20%及22.3%，特别是对较难治的早幼粒白血病效果较好。
维持巩固治疗： 可每月用原方案“再诱导”，或用不同方案交替。例如CA+TG与CA+DNR相交替。L-6方案则以CA+TG诱导及巩固完全缓解，继以VCR，然后用3对药物轮换，周而复始，3对药物为MTX与BCNU,TG与CP,HU与DNR，每对中前一药用4天，后一药第5天用，疗程之间相隔1～2周。但总的说来，急非淋的长期疗效，还不够满意。Anderson医院和肿瘤研究所试用晚期加强化疗，例如用COAP方案(CP+VCR+CA+P)诱导及定期再诱导完全缓解达一年者，再用POMP方案(MP+VCR+MTX+P)做强烈加强治疗，此外还用卡介苗做免疫治疗，32例中约75%病例完全缓解2～5年以上。
支持治疗 急粒及其他急非淋要达到完全缓解，常需用较强烈的联合化疗，这会引起粒细胞显著减少或缺乏，易并发感染。除尽力寻找感染灶、做多次多种培养(血、痰、咽拭、尿、肛周等)外，常需给以多种广谱抗生素治疗，如新青霉素或红霉素+庆大霉素或卡那霉素； 羧苄青霉素+庆大霉素+先锋霉素(先锋霉素+庆大霉素在老年人易引起肾损害，故每个病人在治疗前都要检查尿和肾功能)。待培养得细菌及敏感试验后，再根据情况选用最适当的抗生素。一般说，绿脓杆菌及肠杆菌科宜用羧苄青霉素+庆大霉素； 克雷白杆菌属或大肠杆菌宜用先锋霉素+庆大霉素或羧苄青霉素；金葡菌用新青霉素Ⅰ；粪球菌用青霉素+链霉素。近来又有了新的氨基糖甙类抗生素tobramycin及amikacin，适用于对庆大霉素耐药的细菌。还有新的羧苄青霉素类抗生素ticarcillin。霉菌可用二性霉素B，三苯甲咪唑或大蒜注射液静滴。病毒可试用疱疹净、阿糖胞苷、疫苗、抗血清。肺孢子虫病可用戊联脒或磺胺药加甲氧苄氨嘧啶。以清瘟解毒为主的犀角地黄合清营汤加减对高热神昏出血者似有一定疗效。
白细胞、血小板减少宜输新鲜血。血细胞分离器的问世，使转输血小板或白细胞成为实际可行，是防治出血、感染的有用措施。中医益气养血补肾的治疗可能有助于提升白细胞，恢复免疫功能。应尽可能预防感染。病室应定期用紫外线、乳酸或醋消毒空气。注意保护口腔、皮肤、肛周的卫生，可能减少感染的机会。对于粒细胞缺乏，国外某些中心应用环境保护(薄层空气流动式隔离病室、消毒饮食、消毒浴)及预防性抗生素的措施，能明显地减少致死性感染，延长生存时间，从而有助于提高完全缓解率，但这些设备还不能普及应用。
免疫治疗 不少著者报道免疫治疗对急粒白血病有效(见表2)。

表2 急性粒细胞白血病的免疫治疗

免疫治疗	疗 效	报告者
同种异体瘤苗+BCG 同 上 同 上	延长生存时间 无 效 延长缓解时间及生 存时间	Powles Peto Reizenstein
同 上 同 上 BCG	延长生存时间 延长生存时间 延长缓解时间及生 存时间	Freeman Whiteside Volger
同 上 同 上 同上（静脉给予） BCG+麻疹疫苗 伺种异体瘤苗+MER VCN处理瘤苗	延长缓解时间 无 效 延长生存时间 提高缓解率 延长缓解时间 延长缓解时间(5/8 例已CR 30～43 月)	Gutterman Hewlitt Whittaker 浙江医大一院 Holland Bekezi
MER	延长缓解时间及生 存时间	Weiss, Izak
同 上 绿脓杆菌疫苗 病毒性溶瘤制剂 多聚肌苷、多聚胞嘧啶	提高缓解率 延长生存时间 无 效 无 效	Cuttner Gee Sauter Mcintyte

注： BCG 卡介苗 MER BCG的甲醇提取剩余物
VCN 霍乱弧菌神经氨酸酶
表中大多数报道延长生存时间。并认为，曾经免疫治疗的病人若复发再用化疗，重新完全缓解率较高。BCG的疗效比较肯定，且应用较简单。可用皮内注射法、划痕法、多针头平板透皮法或静脉滴注。还有用MER或CWS(BCG的细胞壁支架)者。疫苗有应用经射线照射、福尔马林处理者，经药物异构者，或用VCN处理以去除细胞表面的唾液酸从而增加其抗原性者。也有人用活的白血病细胞。
国内也有报道应用短棒杆菌、转移因子(TF)、免疫核糖核酸(iRNA)、左旋咪唑、植物血凝集素(PHA)、猪苓、白山云芝、胸腺素等作免疫治疗者，但这些都尚在研究中，目前尚无定论。
骨髓移植 是近年来一种新的尝试。首先要做好HLA配型；移植前需作全身照射(TBI)+化学治疗(最常用大剂量CP)作准备；TBI+CP引起的白细胞、血小板缺乏，用白细胞、血小板的转输来支持，移植物抗宿主病(GVHD)用MTX、抗胸腺球蛋白(ATG)来防治。移植后易患感染（特别是巨细胞病毒感染和肺孢子虫病间质性肺炎）的诊治。最理想的是用患者的同卵孪生兄弟或姊妹而无白血病的骨髓，但此机会极难得。其次用亲生兄弟或姊妹组织配型相合的正常骨髓亦可。国外报道包括急淋、急粒、慢粒急变34例中，9例移植成功，缓解生存已1.5～7年。同种异体骨髓120例中，16例缓解生存14月～7年。现有人试用移植于急粒，第一次缓解者以及复治的急淋以提高疗效，初步试治9例中已有5例移植后生存5～11月。总之，迄今骨髓移植仍是一个实验性的治疗方法，供体选择较困难，移植物抗宿主病、感染及白血病复发所引起的死亡率仍较高。
预后 急粒目前的预后不如小儿急淋，但已逐渐有所进步，目前约10～20%急非淋病例完全缓解2年以上。不利的因素如：病情发展迅速，肝、脾、淋巴结肿大明显；白细胞数很高或很低者；诊断时已有感染； 年龄超过60岁；有中枢神经系统白血病；有其他严重疾病；治疗过程中免疫功能不好反而恶化；骨髓正常干细胞缺乏；某些细胞遗传学异常；因某些化学治疗后发生的急粒。治疗后5小时，骨髓白血病细胞3H-TdR标记指数增加者，有较高的完全缓解率。