急性淋巴细胞白血病

急性淋巴细胞白血病（急淋）是以状似原始淋巴细胞为主的急性白血病。这种细胞可以没有免疫标记，也可以带有与成熟T细胞相同的免疫标记，偶尔带有B细胞的免疫标记。
急淋的发病情况、病因和发病机理，见“白血病”条。
临床表现 起病急骤或较缓慢，而以急骤为多见，罕有明显的白血病前期阶段。急骤者常有发热、进行性贫血、出血和骨关节痛等为首发症状。起病缓慢者先有乏力、虚弱、贫血、体重减轻数月，然后转入急起的症状。
发热、感染、多汗很常见，体温有持续高热，亦有弛张热或不规则发热。发热的主要原因是感染，由于粒细胞减少、缺乏及免疫功能降低所致。化疗、肾上腺皮质激素及广谱抗生素的应用，使病人易患霉菌感染。若病人经治疗已获得完全缓解，但仍处于免疫抑制状态，可发生原虫（如肺孢子病）或病毒感染（如巨细胞病毒或疱疹播散）。未缓解病例常有盗汗，完全缓解时消失，但仍可有自汗。
多数病例有不同程度的出血。出血部位可遍及全身，以皮下、齿龈、鼻腔出血最常见。颅内出血，消化道、呼吸道大出血可以致命。视网膜出血可致视力减退。耳内出血可致眩晕、耳鸣。出血的原因为血小板减少，白血病细胞浸润微血管，血小板功能障碍，凝血因子的缺乏等。门冬酰胺酶治疗可使凝血因子减少。氨甲喋呤、强的松等药物可引起肝毒性及胃肠粘膜溃疡出血。当血液白细胞急骤大量增多时(甚至达60～70万/μl)，脑部有大量白血病细胞浸润、淤滞、栓塞，极易发生颅内出血。
贫血最常见，多为进行性，常与出血不成比例。约2/3以上病例有中至重度贫血。贫血的主要表现为粘膜皮肤苍白及软弱无力。
约40～70%的病例有淋巴结肿，多为全身轻或中度肿大，无压痛或与周围粘连。纵隔淋巴结肿大在小儿较多见。偶见胸腺肿大。脾肿大(占70～90%)、肝肿大(占60%左右)的发生率比急粒、急单为高，肿大程度也较明显，可达肋下4cm以上。
骨、关节疼痛较常见，胸骨压痛见于50%以上病例，骨关节痛见于35%左右。白血病细胞可浸润、破坏骨皮质和骨膜以及关节，骨关节痛较多见于儿童，多在大关节。疼痛处表面都无红、肿、热现象。
其他还有食欲不振、腹胀、腹泻、恶心、呕吐等。当白血病病变浸润肺泡壁、肺泡间隙、支气管、胸膜时，可有咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛、胸腔积液等；胸膜被累，较多见于急淋。肺浸润可呈弥散性或结节，X线所见酷似浸润型或粟粒样结核。支气管肺炎是急白最常见而严重的感染之一。经治疗完全缓解后，睾丸和卵巢可为骨髓外白血病复发的所在。
实验室检查 有以下变化：
血象 典型血象显示贫血，血小板减少及白细胞质和量的变化。红细胞和血红蛋白多呈中或重度减少，并为进行性。一般属正常细胞正常色素性贫血，仅少数有红细胞大小不等，嗜碱性点彩或多染性。网织红细胞常减少，少数病例可轻度增加。血小板在急淋早期，数目可能正常或仅轻度减少，到晚期则明显减少。在确诊时，约1/3病例数目<5万/μl。治疗后血小板数若回升，是治疗有效的先兆。血小板除数量减少外，还有质的异常；血小板大小不均、畸形，可有巨血小板，及血小板第3因子等功能异常。急淋的白细胞计数可多至30～50万/μl，也可少至300～500/μl。一般白细胞计数在早期较低，到疾病晚期多偏高。外周血中有原始及幼稚淋巴细胞。白细胞计数高者诊断不难，但在白细胞计数低，原始细胞少见或不见的病例诊断要靠骨髓象。
骨髓象 典型的骨髓象显示增生显著，甚至极度活跃。原、幼淋巴细胞可占60～90%。这些细胞易在涂片制作时破碎，称为篮细胞。成熟淋巴细胞较少。原淋巴细胞核呈裂隙折叠者称Rieder型或副原淋巴细胞。骨髓中粒细胞、红细胞及巨核细胞系均明显减少。
形态学分型 根据1976年法美英(FAB)的形态学分型，急淋可分成L₁、L₂及L₃三种亚型。L₁的白血病细胞直径可大至正常小淋巴细胞的两倍(约12μm),L2细胞的直径可大于正常小淋巴细胞的两倍以上，L₃的细胞似Burkitt型。各型特点见表1。

表1 急淋各亚型的形态学特征

细胞学特征	第一型	第二型	第三型
细胞大小	小细胞为主	大细胞为主	大细胞为主， 大小较一致
核染色质	较粗，每例 结构较一 致	较疏松，每例 结构较不一 致	呈细点状，均 匀
核 形	规则，偶有 凹陷或褶 叠	不规则，凹陷 和褶叠常见	较规则
核 仁	小而不清 楚，少或 不见	清楚，一个或 多个	明显，1个或 多个，呈小 泡状
胞浆量 胞浆嗜碱性	少 轻或中度	不定，常较多 不定，有些细 胞深染	较多 深蓝
胞浆空泡	不定	不定	常明显，呈蜂 窝状

L₁型多见于儿童，L₂型多见于成人，L₃型罕见。
细胞化学染色 常用的Wright染色对急性白血病各类型的原始细胞有时很难鉴别。细胞化学染色有助于急白各类型的鉴别。各类白血病细胞的细胞化学染色特点见表2。
生物化学检查
❶溶菌酶是一种水解酶。人体血清中的溶菌酶主要来自血中的单核细胞和粒细胞。血清溶菌酶活性明显增高，见于急粒单、急单，在急粒也可增高，但

表2
三种急性白血病的细胞化学特点

	急 淋	急 粒	急 单
主要细胞	原淋巴细胞	原粒细胞	原单核细胞

Wright或Giemsa染色

核染质 核 仁 棒状小体 有丝分裂	粗粒状在核仁及核膜周围浓密 1～2个 无 胞浆透明，染色体短、粗	细粒状，分布均匀 3～5个 较多见 胞浆不透明，染色体细长	纤细网状，分布不均 3～5个 可有 胞浆泡沫状，染色体粗长，边缘 纤毛状
伴有的其他细胞	幼淋巴细胞、破碎细胞易见	早幼粒细胞，可有异常中性或 嗜酸粒细胞	幼单核细胞，可有组织细胞及 幼粒细胞

组织化学染色

酯酶

醋酸α萘酚 醋酸α萘酚+氟化钠抑制 氯醋酸萘酚ASD 碱性磷酸酶染色(中性粒 细胞)	(-)～(+)局限的 (±) (-) 正常或增高	(-)～(+) (±) (+)～(++) 明显减低	(+)～(+++) (±) (±) 不 定
血清溶菌酶	低正常或降低	常增高，也可正常或降低	常明显增高

在急淋则为正常或减低；
❷末端脱氧核糖核苷酸转移酶(TdT)在正常人白细胞中无活性，只有胸腺有较高活性；在大部分非T非B细胞及T细胞急淋及慢粒急淋变的病例，活性增高；
❸碱性磷酸酶在成熟粒细胞活性最高，在原始细胞中缺如。与正常相比，急粒、慢粒病例的粒细胞碱性磷酸酶活性明显降低；而在急淋则为正常或增高。近年在急淋和慢淋的血清中，发现N-中性磷酸酶；
❹腺苷脱氨酶(ADA) 的活性在急淋与慢粒急变明显升高；
❺在急白，血清白蛋白多减少，球蛋白增多，但急淋的白蛋白减少不明显。
诊断及鉴别诊断 根据血象和骨髓象，一般并不困难。目前除根据细胞形态学分为亚型，还根据细胞表面免疫标志，分为最常见的非T非B细胞，T细胞和B细胞。与其他类急白或少见类型（如多毛细胞和淋巴瘤细胞）白血病的鉴别，除临床表现之外，常需借助细胞化学、生物化学，甚至超微结构、免疫标志等方法。
可能引起血淋巴细胞明显增多的疾病有百日咳、急性传染性淋巴细胞增多症、先天性梅毒、波状热，但增多的是成熟淋巴细胞，且它们各有其临床和实验室发现。血液中可有不同数目的原、幼淋巴细胞或不典型淋巴细胞者，有传染性单核细胞增多症、传染性肝炎、结核病、弓形虫病、巨细胞病毒感染、淋巴肉瘤、重链病。传染性单核细胞增多症血中的细胞主要是不典型的幼淋巴细胞，骨髓并不象急淋白血病，病程一般为良性。嗜异抗体和E-B病毒抗体测定有助于鉴别。结核病可能引起淋巴细胞性类白血病反应。小儿的原始神经细胞瘤（亦称神经母细胞瘤）易转移至骨髓，细胞形态酷似急淋，可查尿儿茶酚胺以助诊断。还有Ewing肉瘤及小细胞肺癌的骨髓转移，也颇象急淋；肿瘤细胞倾向于成簇分布。
并发症 有以下几种。
中枢神经系统白血病 近年来随着化学药物治疗急淋完全缓解及生存时间的延长，中枢神经系统白血病成为较突出的问题，主要由于多数化疗药物不易透过血脑屏障，造成白血病细胞的“庇护所”。近年国外报道如不采取预防治疗措施，约有50～70%的急淋儿童发生中枢神经系统白血病，可发生在病程任何阶段，甚至以昏迷为首发症状，但首次发生的中数时间是诊断后9个月，即在完全缓解期，复发时中枢神经系统白血病甚至可先于骨髓和血液。脑部局部浸润者，表现与脑瘤相似。常见的脑膜浸润表现类似脑膜炎，有颅内压增高表现如头痛、呕吐、视神经乳头水肿。脑脊液压力增高，白细胞数增多，可检到白血病细胞（可用改良的沉淀法），蛋白质增加，糖减少。颅神经如Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ可被累，引起视力或动眼障碍，瞳孔改变，面部感觉异常，面肌麻痹，伸舌偏斜等。脊髓被压迫引起截瘫、大小便障碍。神经根及周围神经也可被累。半数以上病例有脑电图改变，且恢复较慢。中枢神经系统白血病除神经症状外，也可有精神症状，以意识障碍最多见于晚期。
尿酸肾病 急白高尿酸血症时尿中尿酸一般超过正常3～4倍(正常每天500mg)。若脱水尿少，肾小管pH<5.5，则尿酸易在远端肾小管及集合管、肾实质中结晶沉淀，造成阻塞性肾脏损害，产生急性肾功能衰竭，即急性尿酸肾病。血尿酸可超过13mg/dl，尿中尿酸明显增高。预后与尿量有关，少尿者不佳，尿量多于每天1,500ml多可恢复； 预后与血氮质产物及尿酸浓度无关。对急白有高尿酸血症者，应用输液、利尿、碱化尿液，服别嘌呤醇加以预防。
电解质及酸碱平衡紊乱参见“急性粒细胞白血病”条。
肝功能损伤可能是由于药物（如氨甲喋呤）的毒性反应或输血引起的血清性肝炎，少数由于白血病细胞浸润所致，一般表现为黄疸、肝肿大及转氨酶增高。
治疗 联合化学治疗是诱导完全缓解较有效的手段，也用以巩固和维持完全缓解。支持疗法，如选用抗生素抗感染，输全血或血细胞以治疗血细胞过少，环境的消毒保护，细致的护理，都很重要。中医扶正培本，以及中草药的应用，可能有助于改善症状，治疗并发症，纠正化学治疗及放射治疗的副作用。免疫治疗的应用，可能增加机体免疫力，起着消灭残余白血病细胞的作用。急性白血病，特别是急淋，要获得长期的完全缓解以至治愈，中枢神经系统白血病及男性儿童睾丸白血病的防治都是很重要的。
有关支持治疗及免疫治疗等，见“急性粒细胞白血病”条。
急性淋巴细胞白血病的常用化学治疗药物有长春新碱、强的松、6巯嘌呤、氨甲喋呤、门冬酰胺酶、柔红霉素、阿霉素、阿糖胞苷、环磷酰胺等，它们的分类、作用、主要毒性和用法剂量见表3。

表3 急性白血病的常用化学治疗药物

药名及分类	在细胞周期作用	主 要 毒 性	用 法 剂 量
烷化剂
环磷酰胺 (CP或CTX)	CCNSA (X)-G1/g及M O-G2	出血性膀胱炎、脱发、浮肿、腹泻、 致畸胎	4～8mg/kg，每2或4天一次， 静注或肌注 做维持治疗，口服1～3mg/kg·d
卡氮芥 (BCNU)	CCNSA X-G1/8 O-S及G2	对骨髓有延缓毒性，特别是血小 板减少，有肠胃道反应，对肝肾功能 有影响	2.5mg/kg·d静滴，用2～3天 为一疗程，间隔不少于4～6周
环己亚硝脲 (CCNU)	CCNSA X-G1,G1/S,M O-G2	有延缓性骨髓抑制，胃肠道反应 及延缓肝、肾功能损害	每次80～120mg/m2，每6～10周 口服一次
抗代谢药
阿糖胞苷 (CA或Ara-C)	CCSA X-S O-G1/S及S/G2	抑制造血，消化道反应，肝功损害	1～3mg/kg·d静滴或分次静注 或肌注 25～75mg/次，鞘内注4～10 mg/kg·d静注或2～3mg/kg·d, 分次口服 4～5mg/kg·d，静注或肌注 2～3mg/kg·d，分次口服 每次0.25～0.75mg/kg，每周 二次，肌注或口服，鞘内注射每次 10～15mg
环胞苷 (CC) 巯嘌呤 (MP) 溶癌呤 (AT-1438) 硫鸟嘌呤 (TG) 氨甲喋呤 (MTX)	同CA CCSA (X)-S O-G1 同MP CCSA (X)-S O-G1/S CCSA X-S,G1 O-G1/S	抑制造血，消化道反应，腮腺肿 胀，肝功损害 抑制造血，消化道反应 肝功能损害 同上，发生较快 抑制造血，消化道反应，肝功能损害 抑制造血，口腔胃肠溃疡，消化道 反应，药物性肝炎，肾损伤，鞘内注 射偶可出现神经毒性
抗生素 放线菌素D (DACT)	GCNSA X-G1/S及M O-G1,S/G2,G2	延缓抑制造血，消化道反应，也有 脱发，肝功能损害	每次200μg，每日或隔日静注

（续表）

药名及分类	在细胞周期作用	主 要 毒 性	用 法 剂 量
柔红霉素 (DNR)	CCNSA X-S O-G2	心脏毒性，抑制造血，胃肠道反 应，局部刺激，脱发，出现口腔溃疡 应停药	0.4～1.0mg/kg·d，用2～3天， 静注
阿霉素 (ADM)	CCNSA X-S,S/G2,M O-G1,S,G2	白细胞、血小板下降，消化道反应， 心脏毒性，口腔炎，局部刺激，脱发	40～60mg/m2，每三周一次或 0.6mg/kg·d，用药3天，静注
植物药
长春新碱 (VCR)	CCSA X-S O-M	有神经毒性（如周围神经炎等）, 局部刺激，恶心呕吐	每次0.02～0.04mg/kg，每周一 次静注
三尖杉酯碱h 高三尖杉酯碱H	CCNSA X-G1、G0、S O-G2	抑制造血，消化道反应，心脏毒性	成人1～4mg/d，小儿0.06～0.1 mg/kg，静滴，连续给予或成人3～ 6mg/d，小儿0.1～0.3mg/kg静 滴，间歇给予
激素
强的松（龙） (Pred)	CCNSA X-S,G1/M O-G1/S	类皮质醇增多综合征，如电解质 紊乱，易感染，血糖或血压升高	30～60mg/d，分次口服，小儿1～ 2mg/kg·d
地塞米松 (Dex)		同强的松	0.76～4.5mg/d，分次口服或 5～10mg/d静脉或肌注
酶 L-门冬酰胺酶 (ASP)	X-S	发热，过敏反应，消化道反应，低 白蛋白、低纤维蛋白原血症，神经症 状，胰腺炎等	每次60～200IU/kg，每天或间 日静滴，10～20次为一疗程(溶于生 理盐水)
其他 羟基脲 (Hu)	CCSA X-S,G1 O-G1/S	造血抑制，消化道反应，可致口腔 溃疡及可逆性肾功能损伤	50～80mg/kg·d,1～2天分次 口服

附注：CCNSA细胞周期非特异性药物 CCSA细胞周期特异性药物 X致死作用 O延缓或阻滞作用 ( )证据不足
除上述常用药物外，尚在临床研究者，还有5-氮杂胞啶(Aza-C)，新制癌素(NCS)，鬼臼素半合成衍化物VP16-213，苯甲酸腙柔红霉素(RDZ)，丙亚胺，胍唑(GZ)，谷酰胺酶等。丙脒腙过去曾用来治疗急粒，近年已被淘汰。
小儿急淋的治疗 对于一般小儿急淋(多为非T非B细胞型)，可用VCR+P+MP(国外大多用DNR、ADM或ASP而不用MP)诱导完全缓解，缓解开始后用 ⁶⁰Co颅放疗2 1/2周，预防中枢神经系统白血病，年龄>2岁者照射2,400rad,1～2岁照射2,000rad,<1岁照射1,500rad，再加鞘内注射MTX，每周2次，共5次。但也有的单位(如Sloan-Kettering研究所)不用颅脊放疗，而仅用定期鞘内给MTX。鞘内给药除MTX(每次6.25mg/m²)外，CA(每次50～70mg/m²)，地塞米松，ASP(每次150IU/kg)也可应用。巩固治疗可用MP每日口服及MTX每周注射20mg/m2，或用更复杂的多种CCSA与CCNSA轮换，如L-2方案，用VCR+DNR+P诱导完全缓解之后，巩固阶段用CA+TG三个疗程，继以VCR及ASP，最后用BCNU一次。维持阶段以4对CCSA及CCNSA轮换，周而复始；它们是TG和CP,HU和DNR,MTX和BCNU,CA和VCR，每对中前一药用4天，后一药第5天用，疗程间相隔1～2周。
近代的实验临床研究显示急淋并非一致性的疾病。在国外小儿急淋中，非T非B细胞约占80%，它具有TdT活性增加。90%的T细胞急淋为男性，中数年龄为10岁，3/4病例在诊断时已有纵隔肿瘤，中数白细胞数为10万/μl，肝脾肿大常达肋缘下5cm以上。这组病例经治疗完全缓解后，很易早期复发，变为耐药性。B细胞急淋<5%，无TdT活性，PAS反应阴性。这组病例不易获得完全缓解。
用VCR+Pred(或再加MP)未能获得完全缓解的难治病例，可试用下列方案：
❶CA+CP(各33mg/m2每8小时一次，共12次)，继以ASP(1,000IU/kg·d，第4～7天)，给2～4疗程。
❷CA(90mg/m2·d，每周用药5天)+ASP(1万IU/m²静脉滴注，每周用药3天)，治疗2～4周。
小儿急淋持续完全缓解30～36月，可以考虑停止治疗。有报道267例小儿急淋中停止治疗后，仅54例复发。1969年Mathe虽曾报道用卡介苗(BCG)和（或）异基因白血病细胞作免疫治疗有效，但以后其他学者未能证实，因此尚待研究。
骨髓移植近年已试用于急淋(参见“急性粒细胞白血病”条)。
成人急淋的治疗 成人的疗效不如小儿，完全缓解率低，缓解5年以上或长期缓解者很少见。现试举近年完全缓解率较高的报道于下(见表4)。
长期疗效方面，成人疗效也远不如小儿。但有个别报

表4 成人急淋的诱导缓解治疗方案及完全缓解情况

方 案	可估效病例	完全缓解%	中数CR期（月）	著 者
VCR每周1.4mg/m2+P每天40mg/m2 VCR每周1～2mg/m2+DNR每周1～2mg/kg+P每天 100mg/m2	14 16	93 83	10	Scavino等 Rodriguez等
VCR每周1.5～2mg/m2×3～4周+P每天60mg/m2× 28天+DNR每天60mg/m2×2天(在VCR之后5～7 天)+MTX6.25mg/m2鞘内在5,32,35,57,60天	23	78	25	Gee等
VCR+P数疗程之后+ASP×10天		80		Henderson
ASP与MTX序贯应用		80	1-年	Capizzi
VCR+MP+P21天治疗(若不完全缓解，再加ASP, MTX,CP,CA或DNR，或改为VCR+CA+CP+P 方案)	45	82.2		浙医大一院
VCR+P+MTX+ASP+CP	14	92.8		北医人民医院

道，应用MTX、ASP、VCR、P,24月生存率达60%以上者。Sloan-Kettering研究所设计了L-10方案代替L-2方案，在诱导、巩固治疗之后，继以消除治疗，重视CCNSA如ADM、BCNU、DACT、CP的应用，估计54月完全缓解率可达85%。
对中枢神经系统白血病预防比治疗好。若未加预防而已发生，虽也可用头颅部放疗及鞘内注射MTX、地塞米松等而获得缓解，但一般不容易根治，以后还会复发。急性尿酸肾病宜以补液及别嘌呤醇(成人常用剂量为每日300～400mg，分次口服，它能抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的产生)防治。若已发生急性肾功能衰竭，除用碳酸氢钠或醋唑磺胺碱化尿液外，宜做血液透析或腹膜透析，也可试做输尿管冲洗。
预后 近年来，随着治疗方法的进步，完全缓解率和生存时间均有明显提高，五年生存者逐渐增多。小儿初治急淋的完全缓解率已达90%以上，五年完全缓解率达到50%以上，估计约30%可治愈，但成人的疗效不如小儿。
影响预后的因素：
❶有利因素： 治疗后获得长期完全缓解；初治的疗效一般比复治好；小儿年龄在2～9岁；细胞类型，非T非B细胞比T或B细胞好，L1型比L2或L₃型好；疾病开始时白细胞数或原始细胞数<5万/μl者，缓解率较高。
❷不利因素：年龄超过50～60岁者完全缓解率较低；诊断时已有感染；有纵隔累及；有中枢神经系统白血病；有其它严重疾病；明显肥胖；治疗前和治疗后免疫功能不全者缓解率较低。
附： 急性白血病疗效标准(1978年全国白血病防治研究协作会议草案)完全缓解(CR)
临床： 无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。
血象： 血红蛋白高于10g/dl(儿童9g/dl)，白细胞数正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板高于10万/μl。
骨髓象： 原+（早）幼低于5%，红系和巨核系正常。
部分缓解(PR) 临床、血象及骨髓象三项中有1或2项未达CR标准，骨髓象中原+（早）幼低于20%。
未缓解(NR) 临床、血象及骨髓象三项均未达CR标准，骨髓象原+（早）幼高于20%，包括无效者。
红白血病疗效标准按急性白血病标准。CR者血象中应无幼稚红细胞。
注： 治疗不足两个疗程者不予统计，但应算入治疗数。