弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症

弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症又称Graves病、Base-dow病等，为甲亢中最常见的一类。临床上常有由于过多甲状腺激素引起的高代谢症状、甲状腺肿大、眼部病征以及皮肤损害四组主要表现。本病病因尚未完全阐明，目前认为主要和自身免疫反应有密切关系。
1956年，在本病患者血浆中发现一种物质，在以下各个环节中刺激动物甲状腺：碘摄取，激素合成和释放，糖氧化，磷脂、核蛋白和蛋白质的合成，甲状腺腺泡增生。LATS对人类甲状腺无兴奋作用。因其作用缓慢而持久，故称长效甲状腺刺激物。虽然在生物活性方面LATS酷似促甲状腺激素(TSH)，但LATS为免疫球蛋白G，沉降系数为7s，分子量约为15万，故和TSH有显著不同而不参加下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈调节。LATS可在本病的约60%患者中检出，在儿童和伴有粘液水肿和浸润性突眼的患者中检出率尤高。近年来在本病患者中尚发现另一些免疫球蛋白，主要对人类甲状腺有兴奋作用，如LATS保护物(LATS-P)，人甲状腺特异刺激物(HSTS)，促甲状腺激素置换活性(TDA)等，连同LATS统称为甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)，均属本病患者淋巴细胞产生的IgG抗体。这些TSI能自甲状腺细胞膜受体置换放射性核素标记TSH，故实际上系TSH受体抗体。此外，在本病中尚有细胞免疫反应参与。本病患者血中的免疫活性淋巴细胞数目增加。如以人甲状腺为抗原，本病中的移动抑制因子试验及淋巴细胞转化试验多呈阳性反应，均系细胞介导免疫的证据。甲状腺刺激免疫球蛋白的产生也需辅助-T淋巴细胞的参与。本病在发病时每有精神刺激或创伤病史，其重要性已为公认，但机理不明。实验观察发现精神应激可以扰乱机体免疫系统功能，可能由于抑制-T淋巴细胞原来功能失常，但未表现，经精神应激反应后促进自身免疫反应的发生。
本病起病大多较缓，甲状腺渐呈不同程度弥漫性肿大，血管丰富，扩张充血，腺滤泡上皮细胞增生，呈柱状，泡壁增生绉折呈乳头状突起伸向滤泡腔，腔内胶质减少，上皮细胞内高尔基器肥大，线粒体数目增多。腺组织中有弥漫性淋巴细胞和浆细胞浸润。在浸润性突眼患者中，眼外肌纤维增粗、水肿，纹理消失，脂肪含量增加，并有淋巴细胞及浆细胞浸润。球后组织体积增多而形成不同程度的突眼，主要由于球后结缔组织等的增加和水肿所致。本病临床表现多数由于甲状腺激素分泌过多所致。过去认为过多的甲状腺激素作用于线粒体，对氧化磷酸化过程具有解偶联作用，能量不能贮存而消耗，从而引起高代谢症状。近年来则发现甲状腺激素可通过刺激细胞膜钠钾泵活性而促进氧化磷酸化反应，从而使氧耗和产热增多，能量和多种营养物质消耗均增加，重要脏器如心脏收缩功能和激惹性增强，胃肠蠕动增快，吸收功能增强，也有吸收不良，肌肉蛋白质逐渐消耗等临床表现。
临床表现 弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症的临床表现涉及全身各系统，表现多种多样。本症多见于女性，约五倍于男性，多于20～40岁发病。一般起病缓慢，不易确定发病时日，精神应激为重要诱因，在少数急骤发病的患者中，精神刺激史尤为突出。临床表现的个体差异很大，在典型病例中常有局部甲状腺肿、眼症以及皮肤损害表现和全身性高代谢症状，轻症病例则酷似神经官能症。
许多患者常以甲状腺肿大为主诉。一般呈弥漫性、对称性肿大，质软，吞咽时随舌咽上下移动。也可不对称或分叶状。腺内外血管扩张，血流增多加速，在颈部腺体上下部常可闻及血管杂音和扪及震颤，尤以腺体上部较明显。突眼也是本病常见的主诉，可以分为非浸润性和浸润性两种。非浸润性突眼又称良性突眼，占本病的大多数，一般属双侧对称性，可能由于交感神经兴奋，眼外肌群和上睑肌张力增高所致，临床上表现为：眼睑裂隙增宽(Dal-rymple征)；少瞬眼和凝视(Stellwag征)；眼球向内侧聚合欠佳(Moebius征)；眼球向下看时，上眼睑因后缩而往往不能随眼球下垂(Von Graefe征)；眼向上看上时，前额皮不能皱起(Joffroy征)。浸润性突眼又称内分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼或恶性突眼，较少见，但病情较重，可见于甲亢不明显或无高代谢症的患者，详见本症特殊表现。少数患者尚有局部皮损和肢端改变。皮损呈粘液水肿，大多见于小腿胫前下段，称胫前性粘液水肿 (Pretibialmyxedema)，有时可延伸至足背及膝部，也可见于面部、上肢，甚而头部，初起时呈暗红色，渐变粗、厚、韧，以后发生广泛的片状或结节状叠起，最后呈树皮状，皮肤破损后伴继发感染和疤痕组织多色素沉着。肢端改变属软组织肿胀，掌指骨骨膜下新骨形成，称为甲亢性肢端病变。
多数患者呈典型全身性高代谢症状，常诉怕热、多汗、皮肤温暖湿润，面、颈、胸部皮肤红润，患者可伴低热，危象时可出现高热。全身症状有：
❶神经系统：患者常神经过敏，容易激动，二手震颤，多言，失眠，思想不集中，烦躁不安，喜怒无常，多疑多虑，时有幻觉，甚而患躁狂症，但也有寡言、抑郁者。
❷心血管系统：常诉心悸、胸闷、气短，稍活动即加剧。心脉率常加速，有窦性心动过速，每分钟100～120次，睡眠时心率仍快为本病特点，同时常伴有心律不齐，以过早搏动或心房颤动或扑动较为常见。心脏搏动有力，心音增强，心尖区第一音亢进，常闻及收缩期杂音，偶而可闻舒张期杂音。本病持久发展至一定程度，心脏负荷加重，可向两侧增大，甚而发展至充血性心力衰竭。
❸消化系统：患者食欲亢进，但体重明显下降，少数患者有厌食、恶心，往往多见于高年患者，则消瘦尤为明显，有时可发展为恶液质状态。部分患者有大便次数增多或顽固性腹泻，便呈糊状，含较多不消化食物，有时可影响脂肪吸收而呈脂肪痢。肠蠕动增加和甲状腺功能亢进程度有密切关系。本病中常可发生肝脏损害肿大，BSP潴留，GPT增高，甚而黄疸，但常和心力衰竭、营养不良及感染等因素同时存在。
❹运动系统： 绝大多数患者均有肌肉软弱无力，发展至一定程度则可出现特殊的甲亢性肌病，有眼肌麻痹性突眼症，急、慢性甲亢性肌病，甲亢性周期性麻痹，甲亢伴重症肌无力。
❺生殖系统：女性早期月经减少，周期延长至数月一次，甚而闭经，但部分患者仍能妊娠生育，经治疗后月经紊乱可以恢复。男性则阳萎，偶而可发生男子乳房发育。
❻血液系统：本病是由于消耗增加，营养不良和铁的利用障碍可引起各种贫血。周围血中淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，但白细胞总数偏低。血小板寿命也较短，有时可出现紫癜症。
典型病例，凭藉上述症状和体征，诊断一般并不困难。早期或轻症患者，或年老和儿童病例，临床表现常少而不典型，此种病例的诊断关键在于对本病特别是不典型病例的充分认识和警惕，尚需更多地借助于实验室检查。在本病的许多临床表现中，有些对于诊断是有价值的，特别是怕热、多汗、激动、纳亢、消瘦、基础心率过速，典型眼征、甲状腺肿大等，如甲状腺表面有血管杂音甚而震颤，则更具有诊断意义。对不典型的疑似病例，可先作131I-甲状腺部位摄取率，或作基础代谢率(BMR)参考，如摄碘率增高，3小时25%或24小时>45%，峰值前移，则结合临床，大多符合本病，如峰值并不前移，宜作T₃抑制试验，以区别单纯性甲状腺肿。在后者T3抑制试验呈正常的可抑制反应，而在本病则多属不抑制反应。争取测定血清中总甲状腺素(T4)，三碘甲腺原氨酸(T3)和反三碘甲腺原氨酸(r-T3)浓度，在本病时r-T3和T3、T4均增高。如患者甲状腺素结合球蛋白(TBG)正常时，血浆蛋白结合碘(PBI)>8μg/dl，总T4测定>12μg/dl提示甲亢。如怀疑TBG可能异常时，则应测定125I-T3结合率或比值，前者乘以PBI或总T₄结果，可纠正TBG的异常，或测定有效甲状腺素比值(ETR)，超过1.17者考虑为甲亢。如上述各种检验并无特殊发现，临床上仍怀疑为本病，则应争取作血总T₃测定或促甲状腺激素释放激素兴奋试验，以明确有无T3型甲亢的可能性。
在诊断本病的过程中，尚需和以下疾病进行鉴别：单纯性甲状腺肿、神经官能症、自主性高功能甲状腺瘤。此外，由于低热、多汗、心动过速、消瘦，本病需和结核病鉴别；以腹泻为主的患者易误诊为慢性结肠炎； 老年性甲亢常有淡漠，厌食，消瘦突出，易误诊为癌症；甲亢伴肌病者需和家族性周期麻痹和重症肌无力鉴别。
不典型临床表现 弥漫性甲亢除上述典型临床表现外，有时常在部分患者中表现特殊，常因而疏忽了甲亢本身而造成漏诊、误诊。特殊表现有以下几种：
❶内分泌浸润性突眼症(见“内分泌浸润性突眼症”条);
❷淡漠型甲亢：多见于老年患者，临床上起病隐袭，表现多不典型，常突出表现为某一系统的症状，尤其是心血管和胃肠道症状。由于老年人伴发其他心脏病机会较多，故心脏的并发症较多，但心动过速发生率较少而心律紊乱和心力衰竭则较青壮年甲亢患者更为常见，约占半数以上。淡漠型甲亢中食欲减退的发生率也较多，且常有腹泻，以致消瘦甚突出，全身衰竭，表现淡漠抑郁，临床上常误诊为癌症。典型的眼征、眼病以及高代谢症状在淡漠型甲亢中较少见，甲状腺肿大也不明显，但甲状腺结节的发生率则较高。患者的血浆蛋白结合碘浓度和131I摄取率一般均增高，T3抑制试验呈不抑制反应。治疗要采用放射性碘，也可服用抗甲状腺药物。此外尚需予以各种支持疗法。
❸甲亢合并肌肉病变：包括急、慢性甲亢性肌病，甲亢伴周期性麻痹和甲亢伴重症肌无力。急性甲亢性肌病罕见，起病急，可在数周内出现说话和吞咽困难，发音不准等延髓麻痹症状，并可导致呼吸肌麻痹危及生命，需进行监护抢救，包括气管插管或切开等措施，甲亢控制后，肌病可以好转。慢性甲亢性肌病较多见，起病慢，早期最多累及近端肌群如肩或髋带肌群，故常有登楼、蹲位起立或梳头动作困难，肌肉消瘦以至萎缩，尿中尿肌酸排泄量增高。治疗时主要控制甲亢，则肌病也可逐渐好转。甲亢伴周期性麻痹多见于东方国家的年轻男性，发作时常伴血钾过低，并可以葡萄糖或胰岛素诱发，症状和家族性周期性麻痹相似。麻痹发作的机理不明，一般认为可能由于甲状腺激素促进糖和钾向细胞内转移有关，而过多的甲状腺激素通过促进Na泵的活性可能诱发本症。甲亢控制后，麻痹好转，且不能再用葡萄糖等诱发，为临床常见现象，支持此说。甲亢伴重症肌无力主要累及眼部肌群，如睑下垂和复视，朝轻暮重，对新斯的明有良好效应为其特点。甲亢和重症肌无力均系自身免疫病，甲亢并不直接引起重症肌无力，但二者可先后或同时见于有遗传缺陷的同一患者。治疗主要采用新斯的明、抑酶宁等药物，尚需注意稳步控制甲亢。
❹弥漫性甲亢合并糖尿病： 甲亢时过多的甲状腺激素本身可自多方面影响糖代谢，如促进糖原分解和糖异生，增加肠道葡萄糖的吸收等均可造成糖耐量减退，不少可达到糖尿病的标准，但经控制甲亢，大多数的糖耐量减退可以改善甚而完全恢复。仅有少数患者确同时有糖尿病，目前尚不能肯定甲亢是否可引起糖尿病，但可加重原来存在的糖尿病病情，增加胰岛素的需要量。由于临床上可以见到甲亢和I型糖尿病发生在同卵双生儿中，也可在自身免疫性多腺体功能低下症中除可见到原发性甲状腺功能减退、特发性肾上腺皮质功能减退、糖尿病外，尚可同时有弥漫性甲亢而弥漫性甲亢和I型糖尿病的人白细胞抗原(HLA)均以HLA-B8型为主，故弥漫甲亢和某些糖尿病可能具有共同的自体免疫的发病基础。在治疗时应兼顾二病的治疗原则。在头2～3月中，应补充高蛋白和多种维生素，酌情增加总热卡。甲亢控制后糖尿病常可减轻。
❺新生儿甲亢(见“新生儿甲亢”条)。
❻T3型甲亢(见“T₃型甲亢”条)。
❼甲亢合并妊娠(见“甲亢合并妊娠”条)。
治疗 本病患者首先要解除精神紧张，避免情绪波动和感染等对本病不利的因素，在治疗初期应予以适当休息和支持治疗，补充足量热卡和营养物质，包括维生素B族等。与此同时应决定治疗方案：选用
❶抗甲状腺药物；
❷放射性碘或
❸甲状腺手术三种主要方法之一，控制亢进症状，使甲状腺功能恢复正常状态，并防治并发症与防止复发。
抗甲状腺药物有多种，最常用者系硫脲类如甲基或丙基硫氧嘧啶，他巴唑和甲亢平，主要作用于甲状腺内过氧化物酶系，阻滞甲状腺激素的合成。其他尚有硫氰酸盐或过氯酸钾，锂化合物虽有一定效果，均因各种副作用而少采用。碘化物则主要用于危象及手术前准备。硫脲类药物主要适用于：
❶轻度弥漫性甲状腺肿的各种年龄患者，包括儿童及老年；
❷妊娠妇女；
❸甲状腺次全切除术前的准备或术后复发者；
❹放射性核素碘治疗的辅助处理。但硫脲类药物不宜用于周围血白细胞持续低于3000/mm3者或对该药有过敏反应者。对高度甲状腺肿大或呈结节性甲状腺肿大的患者也不宜以硫脲类药物作为唯一疗法。
硫脲类治疗的总疗程一般为11/2年～2年，大多数可分为三个阶段：
❶初治阶段，根据病情和疗效，为期约1～3个月。每日服用他巴唑或甲亢平30～60mg(甲基或丙基硫氧嘧啶为300～600mg)，分2～3次服用。一般在此阶段中每日约可降低基础代谢率(BMR)1%左右。
❷减药阶段，约需2～3个月。当初治阶段后期症状显著减轻，体重增加，心率下降，T₄或PBI也接近正常时，可逐步递减为每日他巴唑5～10mg(或甲基硫氧嘧啶50～100mg)，每次递后观察2～3周。维持阶段，为期1年至11/2年。每日服用他巴唑或甲亢平量约5～10mg。在整个疗程中，每一阶段的疗效主要根据症状控制情况，如有额外的应激感染等，则该阶段的疗程需适当延长甚而回到上一阶段一个时期，待症状控制满意后再进入下一阶段。在初治阶段中可辅以镇静剂或β-受体阻滞剂，如安定2.5mg，每日2～3次；或心得安10mg，每日2～4次。在病情接近控制时，加用少量甲状腺片，每日60～90mg，以调整垂体-甲状腺轴功能并防止出现甲状腺功能减退、腺体肿大和眼征的加重。整个服药过程中，必须定期(初治期每周一次，二、三月后1/2～1月一次)随访白细胞计数，必要时分类计数，以观察药物所致的白细胞低下反应。白细胞<3,000或粒细胞总数<1,500时，应停药观察并服用升高白细胞药物，如利血生或核苷酸等。同时应警惕有否严重情况，即粒性白细胞缺乏症，此症起病时常有乏力、咽痛、发热，须予隔离抢救。如果出现药疹也应暂停药物或改变药物品种并服用抗组胺药物，如有剥脱性皮炎趋势者应及早采用糖类皮质激素治疗。单用硫脲类治疗的患者约有50%可获痊愈。在疗程中如摄入高碘饮食或疗程不规则，可增加复发率。对此类患者，如需继续服碘，如含碘的中药，或体内长期积聚碘，或含碘造影剂，则须加大抗甲状腺药剂量，并考虑手术治疗。服用抗甲状腺药物一疗程而停药后是否复发，可自疗程中临床表现好转速度、T₃抑制试验、促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验的结果得到一定的参考，如治疗后见效快，甲状腺逐渐明显缩小，T3抑制和TRH兴奋试验转为正常，提示复发机会较少，据近年临床经验，T₃抑制试验较不可靠且可加重心脏负担，故老年患者宜采用TRH兴奋试验。近年来还发现血液中有HLA-B或DRW阳性者易复发，但也有认为鉴定人白细胞抗原(HLA)类型帮助不大，而建议检测血清甲状腺刺激免疫球蛋白是否持续存在作参考，似更可靠。
放射性¹31I能在组织内主要放出射程仅为数毫米的β射线，利用甲状腺具有高度浓集碘的能力治疗本病，使甲状腺腺泡受射线破坏而萎缩，但邻近组织则不受影响，如剂量适当，可达到大部分腺组织受到破坏，从而获得满意疗效。放射性131I治疗适用于：
❶年龄在30岁以上，中等度甲状腺肿大，病情不十分重的本病患者，特别适用于对抗甲状腺药物有过敏反应，治后复发而又不愿手术者；
❷合并心、肝、肾等疾病而不宜手术者；
❸某些结节性甲状腺肿伴甲亢，而结节具有良好摄碘功能者；
❹手术后复发者。放射性131I在下列情况时禁用：
❶年龄小于20岁；
❷妊娠或授乳的妇女；
❸重度浸润性突眼症时慎用。
1³1I剂量主要根据临床及实验室估计的甲状腺重量、甲状腺最高摄¹³¹I率估计，每克甲状腺组织可给80μCi。病情较重，BMR高于+60%者应先用抗甲状腺药物治疗，待症状减轻后，停药3～5天然后服用131I。一般于治疗2～3周后症状逐渐减轻，甲状腺缩小，3个月后约60%得到完全缓解。如半年后仍未缓解者，可考虑第二次131I治疗。131I治疗后1～2周内可出现放射性甲状腺炎，远期的副作用为甲状腺功能减退症，其原因为剂量偏大或个体对射线敏感有关，由于自体免疫反应而引起甲状腺组织进行性破坏，最后发生永久性甲状腺功能减退症，则需长期补充甲状腺激素。
甲状腺次全切除术的适应证为：
❶药物治疗无效或停药后复发者；
❷结节性甲状腺肿伴甲亢；
❸甲状腺显著肿大压迫邻近器官或胸骨后甲状腺肿伴甲亢者。手术治疗的禁忌证为：
❶浸润性突眼；
❷有严重的心、肝、肾疾病不能忍受手术者；
❸妊娠早期和晚期。
手术治疗前一般均需给予抗甲状腺药物，控制高代谢症状，要求心率在每分钟80次左右，甲状腺功能基本正常时，然后于术前2周开始加服复方碘液，开始时每日2～3次，每次3滴，以后渐增至每次5滴，以减少术中出血和术后危象。术后并发症有：局部出血，多见于术后1～2天内；喉返神经损伤；永久性甲状腺和甲状旁腺功能减退症。