常染色体遗传

单基因遗传中，凡是某种性状的基因位于常染色体上，即位于第1号到第22号染色体的任何一对上，这种性状的遗传就属于常染色体遗传。可分为常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两类。
常染色体显性遗传 一种性状或遗传病的基因位于常染色体上，这种基因的性质如果是显性的，这种性状或遗传病的遗传方式就叫常染色体显性遗传(AD)。在遗传学上，基因可以用符号来表示。显性基因用大写英文字母表示，如A，其等位的隐性基因则用小写英文字母表示，如a。由于体细胞中的基因都成对存在，所以一个个体的基因型可能为AA、aa或Aa。基因型为AA或aa的个体，等位基因彼此相同，叫纯合体； 基因型为Aa的个体，等位基因彼此不同，叫杂合体。在显性遗传病中，基因型为AA的个体由于纯合的致病基因的作用，是该病的患者；基因型为aa的个体由于纯合体的正常基因的作用，是无病的正常人；基因型为Aa的杂合体中，致病基因A的作用得以表现，也形成遗传病。在杂合体中，基因A的作用得到表现，叫显性基因；基因a的作用则被基因A所掩盖而得不到表现，叫隐性基因。显性和隐性基因并非完全是基因本身的特性，而是基因型在一定的遗传背景和环境因素影响下所形成的结果。
在人类中，致病基因是从正常基因经突变而产生的，其频率很低，大多介于0.01～0.001之间。因此，对常染色体显性遗传病来说，患者常具有杂合的基因型Aa，而具有纯合基因型AA的患者很少见。杂合体患者与正常人婚配后，子代在一定的环境中发育，将有1/2的个体是遗传病患者。这里，孟德尔定律起着支配作用。杂合体Aa患者在形成生殖细胞过程中，等位基因分离，分别进入不同的生殖细胞，结果形成含有基因A和基因a的两种数量相等的生殖细胞。纯合体aa的正常人，只形成一种含有基因a的生殖细胞。经

图1 常染色体显性遗传病杂合体患者与正常人婚配图解

过随机受精，将形成基因为Aa和aa的两种数量相等的受精卵，将来分别发育为遗传病患者和正常人。因此，子代中发病患者约为1/2。也可以说，每生育一次都有1/2的机会生出遗传病患儿。
在医学遗传学中常用系谱分析法来判断某种病的遗传方式。系谱是表明某种遗传病患者家族各成员中发病情况的图解。系谱中常用的符号如下：

系谱中有一个先证者，这是指医生首先确诊的患者，从他（她）开始着手调查研究后才绘成系谱，也叫索引病例。一个常染色体显性遗传病的系谱有以下特点：
❶患者双亲之一常是患者；
❷患者的同胞中约有1/2是有病的，而且男女发病机会均等。这一点在个别小家系中不一定得到很好反映，如果把整个系谱中几个婚配方式相同的小家系总计起来分析，就会看到近似的特点；
❸在连续几代中都有该病患者，也就是遗传病连续传递；
❹双亲无病时，子女中一般不出现患者。上述各特点用杂合体患者与正常人婚配的情况可以作出适当解释。先天性肌强直的系谱基本上具有上述特点，所以可以根据系谱分析来判断，这种病是常染色体显性遗传。

图2 一例先天性肌强直的系谱(孙×明家系)

上述实例中(图2)，杂合体Aa得到很好的表现，它象纯合体AA那样，也形成了典型的患者。这种情况叫完全显性。从完全显性到完全隐性之间存在着各种不同程度的过渡状态。一种情况是杂合体Aa在不同条件下，可以形成各种不同的表型。在某种遗传背景和某些环境因素的影响下，表现为显性； 在另一些情况下，则不表现出来，即出现不完全外显率。这种情况叫不规则显性或条件显性。这可能是遗传背景中修饰基因对主要基因作用的结果。主要基因是指对表型有显著效用的基因，即控制单基因遗传性状形成的基因。修饰基因则是指其他位点上对主要基因的表型反应产生一定影响的基因。修饰基因包括两类：加强基因能加强主要基因的表型反应；减弱基因能减弱主要基因的表型反应，甚至完全抑制其表现。在减弱基因的影响下，一种显性遗传病的杂合体就会出现不完全外显率。另一方面，也可能由于环境因素，这是指影响个体发育的各种外界条件，其中的一些条件是某种基因的表型反应所必需的，缺少这些外界条件，杂合体的表型反应就不能产生，结果也会形成不完全外显率。
不规则显性遗传病的系谱中，虽然具有一些显性遗传的特点，但是，常常可以看到越代遗传的现象。多指（趾）有时就呈不规则显性遗传。下列系谱中(图3)，先证者II₂有多指，他的子女中III₁和III₂也有多指，III₃的双手正常，这表明先证者II₂是多指基因的杂合体(Pp)。然而，II₂的父母I₃和I₄的手指正常。那么，II₂的多指基因(P)是否经突变新产生的呢？ 从II₂的二伯父I₂是多指患者来看，很可能并非如此。I₃很可能象12一样，从他们的父亲（或母亲）传来了致病基因而是杂合体(Pp)，不过由于内、外环境的作用，致病基因(P)的作用未能外显，所以有正常手指。尽管如此，I₃却会将致病基因(P)传给其子女。这样的系谱表明了不规则显性遗传的特点。
另一种情况是杂合体(Aa) 在不同年龄的表型反应是不同的。在幼年时没有表现出显性基因的作用，在个体发育的较晚期，显性基因的作用才表现出来。这叫延迟显性。遗传性小脑性运动失调(Marie型)就是延迟显性遗传的。杂合体在30岁以前并无任何症状，看来象一个正常人，35～40岁才逐渐发病而被确诊为该病患者。在下列系谱(图4)中，患者的年轻同胞中发病率偏低。患者IV₁的弟、妹IV_2～6虽然都未发病，由于她（他）们年龄都不满20岁，所以应估计到她（他）们各有1/2的可能将会发病，而且她（他）们婚后所生的子女中也可能会发病。在延迟显性遗传的疾病中，有时有提前发病的现象。这是指遗传病在连续几代的遗传中，有发病年龄提前和病情严重程度增加的倾向。例如，在本系谱中，I₁在39岁时开始发病，II₃在38岁时开始发病，III₈在34岁时开始发病，IV₁在23岁时已发展成瘫痪。

图3 一例多指的系谱(张×家系)

图4 一例遗传性小脑性运动失调(Marie型)的系谱(刘××家系)

还有一种情况是性别对表型反应有明显的影响。杂合体的表型在不同性别中是不同的，这并非性染色体上的基因作用所造成，而是由于性别差异的影响。这叫从性显性。例如早秃是常染色体显性遗传的，杂合体(Bb)男性会出现早秃； 相反，女性中的杂合体(Bb)不出现早秃，只有纯合体(BB)才出现早秃。
等位基因之间的关系，还可以表现为半显性或不完全显性。即杂合体(Aa)在表型上介于纯合体(AA)和(aa)之间。如果显性纯合体(AA)形成严重的遗传病，隐性纯合体(aa)是无病的正常人，杂合体(Aa)就是该病的轻型患者。这种遗传方式也叫中间型遗传。β型海洋性贫血就是半显性遗传的。大部分患者属于轻型β型海洋性贫血，具有杂合的基因型(βThβth)的两个轻型β型海洋性贫血患者婚配后，子代中重型患者、轻型患者、正常人约呈1:2:1的比例。(图5)

图5 两个轻型β型海洋性贫血患者间的婚配图解

如果等位基因之间不存在显性和隐性的关系，而是分别独立地制造自己的基因产物，杂合体中两种基因的作用都能得到表现，但是，又不呈中间型遗传，就叫共显性。人类的白细胞抗原(HLA)就是共显性遗传的。决定人类白细胞抗原特征的共有5个基因位点： HLA-A,HLA-B,HLA-C,HLA-D,HLA-DR，都位于第6号染色体的短臂上。每个基因位点都是由若干个基因构成的复等位基因，每一个体在每一位点上可具有其中的任何两个基因，它们彼此都是共显性的。以HLA-A这一位点来说，一个个体的基因型如果是A²A²或A²⁴A²⁴，他们都是纯合体，将分别只产生白细胞抗原A²或A²⁴；如果是杂合体(A²A²⁴)，就将同时产生白细胞抗原A²和A²⁴。这里纯合体的白细胞抗原A²或A²⁴比杂合体者产量要高一倍，这种基因产物数量的差异叫剂量效应。人类红细胞的ABO(ABH) 血型系统决定于第9号染色体长臂上的一个基因位点，这个位点是由3个基因构成的复等位基因： I^A、IB和i。基因IA决定抗原A的产生，基因IB决定抗原B的产生，基因i只能形成H物质而不能形成抗原A和B。IA和IB对i是显性的，IA和IB之间是共显性的。所以基因型为I^AI^A或I^Ai的个体具有A型血，基因型为I^BI^B或I^Bi的个体具有B型血，基因型为ii的个体具有O型血，基因型I^AI^B的个体具有AB型血。
常染色体隐性遗传 一种性状或遗传病的基因位于常染色体上，这种基因作用如果是隐性的，这种性状或遗传的方式就叫常染色体隐性遗传(AR)。隐性遗传病的特点是纯合状态时才出现相应的表型——遗传病。在杂合状态时(Aa)，由于有显性基因A的存在，基因a的作用不能表现，所以杂合体并不发病，外观上与正常人近似，但是，却可将致病基因a传于后代。这样的个体叫致病基因携带者，简称携带者。隐性遗传病在群体中的发病率虽不高，但是，这种病的携带者却有相当的数量。根据Hardy-Weinberg平衡，一个群体中显性基因(A)的频率(p)和其相对的隐性基因(a)的频率(q)总和为1，即p+q=1；纯合显性(AA)、杂合体(Aa)和纯合隐性 (aa)个体的频率及其总和将为p²+2pq+q²＝1。依此计算，如果一种常染色体隐性遗传病的发病率，即纯合隐性的基因型(aa)的频率为1/10,000，这种致病基因(a)的频率将为＝1/100；与其相对的显性基因的频率将为1-1/100=99/100; 杂合体的频率将为2×99/100×1/100=1.98/100，即近于1/50。因此，临床上所见到的常染色体隐性遗传病患者大多是两个携带者婚配后所生的后代。携带者(Aa)在形成生殖细胞过程中，等位基因分离，分别进入不同的生殖细胞，结果形成含有基因A和基因a的两种数量相同的生殖细胞。经过随机受精，将形成基因型为AA、Aa和aa的三种受精卵，并呈1:2:1的比例。基因型AA的个体将发育成正常人，基因型Aa的个体为携带者而不发病，只有基因型aa的个体才发育为遗传病患者(图6)。因此，子代中发病患者将约为1/4(也可以说，每生育一次都有1/4的可能生出遗传病的患儿)。但是，就每个家庭而言，不会都出现这个比率，而往往表现出一定偏差——从全部正常到全都是患者。但如果把所有这样的家庭合并起来，则将得到接近于1/4的比率。

图6 常染色体隐性遗传病携带者间的婚配图解

然而，临床上对常染色体隐性遗传病的调查，不是通过杂合体亲本，而是通过受累同胞进行的。当一对夫妇都是携带者又只生一个小孩时，如果小孩表型正常，他们不会来找医生，所以不会被调查到； 如果小孩是患者，那么患者的比率是100%。当一对携带者夫妇生育两个小孩时，两个孩子都不发病的可能性为3/4×3/4=9/16，这种情况也不会被调查到； 两个孩子中第一个发病第二个不发病的可能性为1/4×3/4=3/16，第一个不发病第二个发病的可能性为3/4×1/4=3/16，总之，两个孩子中一个发病一个不发病的可能性为3/16+3/16=6/16; 两个孩子都发病的可能性为1/4×1/4=1/16。只有后面这两种情况才可能被列入医生的统计中，所以，患儿在其同胞中的比率不是1/4，而是6/16+1/16=7/16。由此可见，由于存在选样偏倚，即使将所有家庭的资料合并起来，也无法消除这种系统误差，而总是使调查得到的患儿比率高于1/4，所以，对这样的调查结果要用一定的统计学方法加以校正。
常染色体隐性遗传病的系谱有以下特点：
❶患者双亲都无病而是携带者。
❷同胞中约有1/4是该病的患者 （常看到发病比例偏高），而且男女发病机会均等。
❸往往是散发的，即使非散发，也看不到连续的遗传。
❹近亲婚配的情况下，后代中发病风险大为增高。糖原累积病Ⅰ型(van Gierke病)的系谱基本上具有上述特点，所以从系谱分析即可判断，这种病是常染色体隐性遗传的。

图7 一例糖原累积病(I型)的系谱(张×芳家系)

近亲婚配是指在前几代中有共同祖先的个体之间的婚配。由于他们之间可能从共同祖先传来一些特定基因（包括致病基因）、所以他们所具有的基因较一般人之间相同的可能性更大。当一个是某种致病基因的携带者时，另一个很可能也是携带者。所以婚后所生的子女中常染色体隐性遗传病发病风险将会增高。以表亲婚配来说，表兄妹（姐弟）之间的基因有1/8的可能性是相同的。这是因为一个人的基因一半来自父亲，一半来自母亲，所以亲子之间的基因有1/2的可能性相同。一个人的某一基因有1/2的可能性来自父亲，他父亲的这个基因又有1/2的可能传给他的兄弟（或姊妹），因此，从父亲这方面看，一个人的某一基因有1/2×1/2=1/4的可能与他的兄弟（或姊妹）是相同的。同理从母亲这方面看，一个人的某一基因也有1/4的可能与他的兄弟（或姊妹）是相同的。任何个人必然同时从父母双方传来全部的基因，所以，总的来看，一个人的某一基因和他的同胞之间有1/4+1/4=1/2的可能是相同的。这样，象亲子、同胞之间的关系，其基因有1/2的可能是相同的，叫一级亲属。按此推论，一个人与他的祖父母、外祖父母、叔（伯）、姑、姨、舅之间，由于其基因有1/2×1/2=1/4的可能是相同的，叫二级亲属。同样可以推论，表兄妹之间的基因有1/4×1/2=1/8的可能是相同的，叫三级亲属。
一般说来，群体中致病基因的频率是很低的。例如为0.01，这种情况下，群体中携带者的频率为0.02，即1/50，在随机婚配中两个携带者相遇的可能性为1/50×1/50=1/2500，在这种婚配中才有1/4的可能性生出隐性遗传病患儿，所以生出隐性遗传病患儿的风险为1/2500×1/4=1/10000。如果是表亲婚配，由于他们之间的基因有1/8可能性是相同的，所以两个人同是携带者的可能性为1/50×1/8=1/400，婚后生隐性遗传病患儿的风险将为1/400×1/4=1/1600。对比之下，表亲婚配生出隐性遗传病患儿的风险比随机婚配者要高6倍。致病基因频率愈低，这种危险率的差别愈大。如果致病基因的频率为0.001，则表亲婚配生出隐性遗传病患儿的风险比随机婚配者要高60倍。