☆安泼那韦

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【化学名称】4-a mino-N-［2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S)-［tetra-hydrofuran-3(S)-yloxycarbonyla mino］butyl］-N-isobutylbenzene-sulfona-mide

【化学结构】

【药理作用】本品是一种磺酰胺衍生物，为人免疫缺陷病毒(HIV)天冬氨酸蛋白酶的有效抑制剂。这是第5个被 FDA 批准上市的蛋白酶抑制剂。

本品对HIV-1和HIV-2蛋白酶的Ki值分别为0．6 nmol/L和19 nmol/L，对人天冬氨酸蛋白酶如：胃蛋白酶Ki=3200 nmol/L、组织蛋白酶DKi>1000 nmol/L，肾素Ki=1750 nmol/L说明本品对病毒编码的天冬氨酸蛋白酶具有特异性，能抑制病毒编码的天冬氨酸蛋白酶，从而阻断 ga g和 ga g包膜多聚蛋白的加工是本品作用的机制。

体外抗HIV活性：本品对病毒天冬氨酸蛋白酶的选择性比对人天冬氨酸蛋白酶高5000倍以上，对多种人细胞系的细胞毒性很小(半数毒性浓度>50μmol/L)。用Ames沙门氏菌/哺乳动物微粒体诱变性试验测基因毒性，结果表明本品浓度≤5000μg/板时，没有出现与药物有关的变化。

本品具有特异性抗HIV 病毒活性，在浓度≤100μmol/L时，本品对其他几种病毒包括Ⅰ型、Ⅱ型单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒没有抑制作用。

本品对MT4细胞(T细胞系)和外周血淋巴细胞中的HIV-I_ⅢB的半数抑制浓度(IC₅₀)分别为0．084μmol/L和0．08μmol/L。

在HIV-IⅢB急性感染的MT4细胞中，本品与逆转录酶抑制剂齐多夫定、二脱氧肌苷、raluridine、阿巴卡韦或与蛋白酶抑制剂沙喹那韦合用产生协同作用(以对HIV-IⅢB的部分抑制浓度计算)。本品与蛋白酶抑制剂因地那韦或利托那韦合用产生相加的抑制作用。

病毒的耐药性：体外研究显示，HIV-1蛋白酶底物结合部位密码子50的突变是导致病毒对本品耐药的重要因素。此突变使病毒对药物的敏感性降低约2倍，密码子46和50的双突变使之降低3～7倍，而46、47和50的三突变则敏感性大约降低14倍。

在体外，本品耐药的HIV-1分离株对沙喹那韦或因地那韦显示了有限的交叉耐药性。在体外本品对齐多夫定敏感和齐多夫定耐药分离株的IC₅₀分别为0．012和0．019μmol/L。相对应的齐多夫定对齐多夫定敏感分离株和齐多夫定耐药分离株的IC₅₀分别为0．019μmol/L和>10μmol/L。

42例病人服用本品4周(≤2400 mg/d)未见耐药性临床分离株。

【药代动力学】在日本一项单剂量药动学研究中，选用健康志愿者，禁食。研究表明血浆峰浓度(C_max)和药时曲线下面积(AUC)正好与本品的剂量(150～1200 mg)成比例。单剂量给药300 mg和900 mg，C_max分别为1．7 mg/L和6．3 mg/L，达峰时间(t_max)在1．1～2．1h。

本品单剂量给予HIV感染志愿者1200 mg，12h后其药物平均血浆浓度(0．64 mg/L)比体外本品抗外周血淋巴细胞中 HIV-IⅢB的IC₅₀高10倍之多。

与禁食健康志愿者相比，非禁食健康志愿者给予单剂量本品600 mg后，t_max增加2．5倍，而 C_max和 AUC分别降低46 % 和23% 。在非禁食条件下，给予600 mg本品，血药浓度高于IC90，平均稳态C_max比IC90高30倍。本品的平均血浆清除半衰期约为9h。

口饲小鼠表明本品的组织分布广泛。

本品约90% 与人血浆蛋白结合，其中主要是α1-酸糖蛋白。

从体内和体外动物实验的数据可知本品的肝代谢有限，主要由胆汁排泄。在人肝微粒体中，本品抑制细胞色素 P450(CYP)3A4和CYP2C19同工酶活性，但对同工酶CYP1A₂、2C9、2D6或2E1的抑制最小。本品对CYP3A4的抑制作用比利托那韦小，与因地那韦和奈非那韦近似，比沙喹那韦大。

【适应证】HIV感染。本品已被美国FDA 列为可与其他抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染的成年人和4～16岁儿童病人的药物。

【剂量与用法】本品口服给药，并不受食物影响，但应避免与高脂肪食物同服。本品的胶囊和口服溶液不具有生物等效性，因而不能在 mg基础上互换使用。本品胶囊对治疗HIV感染的的成人和体重≥50kg的13～16岁青少年的剂量为一次1200 mg，2次/d；对4～12岁儿 童和体重小于50kg的青少年剂量为20 mg/kg，2次/d或15 mg/kg，3次/d，一日总量不得超过2400 mg。本品溶液剂对4～12岁儿童和体重小于50kg的青少年剂量为22．5 mg/kg(1．5ml/kg)2次/d或17 mg/kg(1．1ml/kg)3次/d，一日总量不得超过2800 mg。

特殊人群：对于肝功损伤的 HIV 感染病人，本品的治疗应根据Child-Pu gh分值进行调整。应用本品胶囊对于Child-Pu gh分值为5～8的病人剂量为一次450 mg，2次/d；9～12的为一次300 mg，2次/d。肾功损伤对本品的清除的影响还有待研究，目前尚无针对肾功损伤病人提供特殊的剂量。

对于年龄≥65岁老年病人应谨慎选择用药剂量，因为这一年龄组的人使用本品资料有限，更易出现肝功、肾功、心脏功能降低，死亡例数增多。

【临床评价】在一非盲Ⅰ/Ⅱ期试验中，37例未用过蛋白酶抑制剂的HIV感染病人(CD₄+细胞计数150～400/μl)分别单独给予本品一次300 mg(n=9)，900 mg(n=9)或1200 mg(n=7)2次/d或一次300 mg(n=12)3次/d，共用4周。平均CD₄+细胞计数比基线增加了35～100/μl，平均病毒负荷量比基线降低了0．58～1．95lo g10个拷贝/ml。

联合用药治疗：在一非盲观察性试验中，35例从未用过抗逆转录病毒药物的病人每日同服本品一次1200 mg和阿巴卡韦一次300 mg，2次/d，28例血浆中 HIV-1RNA 水平比基线急剧显著下降(大于2～4周)，并达到无法测得到的水平。使用一种更灵敏的检测方法(检测限为5个拷贝/ml)检测11例试验达24周的病人的样品，9例病人病毒水平 <50个拷贝/ml，6例病人病毒水平<5个拷贝/ml，到24周时，平均CD₄+细胞计数增加了187/ml，平均CD8+细胞计数降低了388/ml，淋巴结中CD₄+与CD8+的百分比正常。

在Ⅱ期试验中80例病人给予本品(一次900、1050或1200 mg，2次/d)与齐多夫定和拉米夫定同服，此试验的最初数据显示12周后，本品一次1200 mg，2次/d与齐多夫定和拉米夫定(剂量未限定)同服使病毒负荷由基线降低了2．65lo g10个拷贝/ml(>99．8%)，而齐多夫定与拉米夫定合用，病毒量下降了1．33lo g10个拷贝/ml。大约70% 应用三联治疗方案的病人 HIV 病毒负荷降至检测限以下(血中病毒<400个拷贝/ml)。

13例病人服用本品一次1200 mg加阿巴卡韦一次300 mg均为2次/d、16周，HIV RNA 水平均下降2．42lo g10个拷贝/ml。其中11例病人(85%)检测不到病毒水平(<400个拷贝/ml)。进一步的试验中44例病人给予阿巴卡韦加蛋白酶抑制剂因地那韦(一次800 mg3次/d)，奈非那韦(一次750 mg3次/d)，沙喹那韦(一次1200 mg3次/d)或利托那韦(一次600 mg2次/d)，病毒水平平均下降1．63～2．49lo g10个拷贝/ml，54% ～78% 的病人检测不到病毒。此试验选用的病人从未用过抗逆转录病毒药物且病毒CD₄+细胞计数>100/ml。

本品(一次1200 mg2次/d)、拉米夫定(一次150 mg2次/d)和ZDV(一次300 mg2次/d)合用与拉米夫定和ZDV 合用的安全性与活性比较。总共有221名未用过抗逆转录病毒药物的病人接受这项随机双盲Ⅲ期试验。在16周的试验中，本品与拉米夫定和ZDV合用显示增强了活性，并根据受试者的数量在控制血浆HIV-1RNA达到400个拷贝/ml和50个拷贝/ml方面具有优势。本品不良反应仅限于轻微的恶心，因而耐受良好。未发现包括胆固醇、三酰甘油在内的实验室数据有明显差异。

【不良反应】本品的一般不良反应≥5% ，如恶心、腹泻、呕吐、感觉异常(尤其是口腔/口周)、皮疹(包括 Stevens-Johnson综合征)、情绪异常(如沮丧抑郁)和味觉异常。皮疹可以轻微无系统性表现(可不停药)，严重的也可致命。对于轻微至中度皮疹者停药后可再次使用本品，共计有28% 病人出现皮疹，4% 为严重或致命性皮疹。由于不良反应而中止用药的包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹和感觉异常。

【注意事项】(1)过敏性反应及主要毒性：
❶ 理论上与磺酰胺类具交叉过敏性危险，对有磺酰胺过敏性反应的病人应慎用。禁用于对本品或处方中的其他成份过敏者。
❷ 严重的皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征可能致命。
❸ 与胺碘酮、利多卡因(全身性)、奎尼丁、利福平、sildenafil或三环类抗抑郁药有严重或致死性相互作用。
❹ 溶血性贫血，少见但起病急。
❺ 可引起高血糖症(可持久性)，原有糖尿病的再次发作或加重。可使用降血糖药(如胰岛素、磺酰脲类)，或对已有糖尿病的病人调整降血糖药物剂量。可发生糖尿病酮症酸中毒，因此，应监测血糖浓度。

(2)一般注意事项：
❶ 应用本品时每日服用大剂量的维生素E。但高剂量的维生素E可加重易感病人的维生素K缺乏所致凝血障碍。
❷ 本品可导致自发出血，具有甲、乙型血友病史的病人慎用，需加用止血药治疗。
❸ 可引起身体脂肪再分配或蓄积 ，包括向心性肥胖、颈背部脂肪堆积(水牛背)、四肢消瘦、乳房增大和一般性的库欣样面容综合征症状。具脂代谢疾病和心血管疾病病人慎用。
❹ 可能出现本品耐药和多种蛋白酶抑制剂交叉耐药。
❺ 与雌激素/黄体酮可有相互作用如采用激素避孕的话，宜改用其他方法避孕。

(3)特殊人群：
❶ 本品属C类妊娠药。
❷ 对于哺乳期妇女，还不知本品是否可由乳汁分泌。HIV 感染的妇女不应再哺乳，即使不考虑逆转录酶抑制剂的治疗，也应避免HIV的传染危险。
❸ 本品对于4岁以下儿童的安全性、有效性还未知。
❹ 由于没有足够的资料还不能确定年龄大于65岁的病人与年轻病人对药物的反应是否不同，应注意调整用药剂量。
❺ 中度或严重肝损害病人慎用。

(4)对病人的建议：
❶ HIV 治疗的依从性很严格。需与其他抗逆转录病毒的药物合用而不能单用。药物治疗不能防止 HIV感染，机会性感染仍可发生。
❷ 当抗酸药、二脱氧肌苷必须和本品同时应用时，可能减少本品的吸收。因此建议两者之间服用至少间隔1h；避免与高脂肪食物同服以防减少本品的吸收。
❸ 如果病人错过服药时间超过4h，应等待在规定的时间里服下一剂，如果少于4h，则应立即服用，下一剂在规定的时间内服。

(5)药物相互作用：
❶ 细胞色素P450同工酶3A4底物：本品是CYP3A4的抑制剂，未见有推荐与其他治疗指数窄的CYP3A4底物合用的方案。
❷ 阿司咪唑、苄普地尔、西沙必利、双氢麦角胺、麦角胺、咪达唑仑、三唑仑等具有潜在抑制本品的代谢作用，禁合用。
❸ 胺碘酮、利多卡因(全身性)、三环类抗抑郁药、奎尼丁与本品具潜在的代谢相互作用，需监控血药浓度。
❹ 抗惊厥药(如鲁米那、苯妥英钠、卡马西平)具潜在的代谢相互作用(CYP3A4酶诱导作用)。
❺ 苯丙二氮(如阿普唑仑、地西泮、氯氮、氟西泮)具潜在的代谢相互作用(酶抑制作用)，咪达唑仑或三唑仑禁与本品合用。
❻ 钙通道阻滞剂(如硫氮酮、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平)具潜在的代谢相互作用(酶抑制作用)。
❼ 西米替丁、利托那韦具潜在的代谢相互作用(酶抑制作用)。
❽ 氨苯砜、伊曲康唑、红霉素具潜在的代谢相互作用。
❾ CYP3A4催化的HMP-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、西伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀)具潜在的代谢相互作用(酶抑制作用)。瑏瑠非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)具潜在的药代动力学相互作用。瑏瑡雌激素/黄体酮具潜在的药代动力学相互作用。瑏瑢利福霉素(利福平、利福布汀)具潜在的代谢相互作用。利福平可降低本品血浆浓度90% ，两药禁用。合用的利福布汀剂量至少降低50% ，并慎用。至少每周监测1次WBC以防中性粒细胞减少症。瑏琐Sildenafil具潜在的代谢相互作用(酶抑制作用)，可能加重血压、视觉障碍、异常勃起。瑏瑶华法林具潜在的药代动力学相互作用，可与本品制剂中的维生素E产生潜在的药理学继发作用(引起出血)。

【制剂规格】胶囊、软胶囊：每粒含本品50 mg，150 mg(含维生素E109U)；溶液剂：每 ml含本品15 mg(含维生素 E 46U/ml)。

【生产厂家】英国GlaxoWellcome公司。