原发性胆汁性肝硬化primary biliary cirrhosis of liver

又叫肝内梗阻性肝硬化、慢性肝内梗阻性黄疸，系肝硬化的一种。发病与下列因素有关：肠道细菌感染波及肝内胆管；药物因素，口服避孕药、氯丙嗪、甲基睾丸酮等可产生肝内胆汁淤积；病毒性肝炎可引起毛细胆管炎及肝内胆汁郁积；妊娠期间也可致胆汁郁积以及某些自身免疫性疾病等。临床表现为慢性进行性梗阻性黄疸；脂肪代谢紊乱；肝脾肿大；鼻、牙龈出血；低蛋白、水肿、蜘蛛痣、肝昏迷等。治疗可用舒肝理气、活血化淤等护肝药物。

原发性胆汁性肝硬化

原发性胆汁性肝硬化为肝内小胆管非化脓性炎症所致的肝硬化。原因不明，目前一般认为是一种自身免疫性肝病。各国均有病例报告，我国少见。女性多发，为男性的10～20倍，发病年龄多在40～60岁。
病因和发病机理 至今未分离出特异的病原体，已基本肯定与乙型肝炎病毒无关。病人血清中出现线粒体抗体，并可查出对胆汁蛋白抗原(BPⅢ)的致敏淋巴细胞。BPⅢ中含有胆小管上皮细胞、乳腺小管、脾脏、甲状腺细胞等上皮的主要组织相容性复合物编码的糖蛋白抗原。推测病人可能是原发性免疫调节缺陷的个体，胆小管遭到未明细菌、病毒或某些环境毒素或肝毒性药物等内、外源性因素侵袭，改变了胆小管上皮细胞的抗原性，产生自身免疫反应，导致胆小管及上述其它富含组织相容复合物蛋白的细胞破坏，产生胆管炎并伴发其它腺管的炎症。
病理 肝肿大，呈暗绿色，质硬，表面有小颗粒，边缘钝。肝外胆道通畅。脾肿大。全身各脏器有郁胆。病理所见可分为：
❶胆管炎期： 汇管区小胆管上皮破坏，有大量淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及少量嗜酸粒细胞浸润，可形成淋巴滤泡并有生发中心。常形成由类上皮细胞和多核巨细胞组成的肉芽肿，但无中心坏死。肝小叶内正常，无郁胆及坏死。
❷小胆管增生期： 小胆管破坏与增生。周围有结缔组织形成。汇管区周围肝细胞内胆汁郁滞，小叶周围毛细胆管扩张。肝细胞正常。
❸疤痕期： 小胆管破坏严重而消失，炎症反应减轻，形成疤痕，肝小叶内郁胆严重，胆汁梗阻，小胆栓形成。
❹肝硬化期： 肝细胞变性坏死，汇管区大量肉芽肿及结缔组织增生并向肝小叶内伸展，形成“假小叶”。血管扭曲，循环紊乱，形成门脉高压。
临床表现 起病隐匿。无症状期可因发现血清抗线粒体抗体、碱性磷酸酶或γ-谷氨酰转肽酶活力增高，经肝活检而诊断。早期症状为顽固性皮肤瘙痒，数月或数年后出现梗阻性黄疸。皮肤搔痕，变粗，增厚与色素沉着。黄疸逐渐加深，尿色加深，粪色变浅。因肠道内胆盐缺乏。出现脂肪及脂溶性维生素吸收障碍，表现为脂肪泻；维生素D缺乏引致的骨痛，骨质软化，骨质疏松，病理性骨折，出血倾向。血胆固醇增高，产生皮肤黄疸，晚期肝功减退后胆固醇降低，皮肤黄疸可以消失。肝脏显著肿大，质硬，表面平滑或有细颗粒。脾脏显著肿大。晚期出现门脉高压、腹水及肝硬化的各种表现。病程迁延数年至十数年，主要死因为上消化道出血、肝功衰竭或合并感染。可并发硬皮症、干燥综合征(Sjogren综合征)、类风湿关节炎、牛皮癣关节炎、增生性骨营养不良、软骨硬化症、甲状腺炎、肾小管性酸中毒、肺纤维化、混合性结缔组织病、非热带性乳糜泻、重症肌无力等。疾病早期可有血清碱性磷酸酶、5′核苷酸酶及γ-谷氨酰转肽酶活力增高。后期白蛋白减少，球蛋白增高。血清胆固醇早期增高，后期降低。血总脂增高，血清脂蛋白α1与前β减低，β增高，脂蛋白X增高而且出现一种特有的α1低密度脂蛋白。血总胆酸及胆汁酸增高，胆汁酸与鹅去氧胆酸比例早期增高，后期减低。83～100%的病人早期即出现抗线粒体抗体，此抗体持续高滴度时即可排除肝外梗阻性黄疸及硬化性胆管炎，且可与慢性活动性肝炎及不明原因肝硬化相鉴别。抗体滴度与病程、临床表现及治疗无关。部分病人可检出抗核抗体，抗平滑肌抗体，类风湿因子、抗甲状腺抗体及抗胆小管抗体。血清中IgM、IgG与IgA均可有非特异性增高。血清总溶血补体活性增高，C3合成与降解率均增高。大多数患者可查出血清循环免疫复合物，有20S及8～11S两种，大分子免疫复合物为其特征。肝脏对其清除能力早期增强，后期减退。对二硝基氯苯和纯结核蛋白衍生物的皮肤迟发型变态反应减弱，淋巴细胞转化率降低，抑制性T细胞功能减弱。
诊断和鉴别诊断 中年妇女出现肝内梗阻性黄疸，肝脾肿大，持续高滴度的抗线粒体抗体，应考虑本病。肝活检可进一步诊断。需与肝外梗阻性黄疸、慢性活动性肝炎、药物性肝炎、原发性硬化性胆管炎、α₁抗胰蛋白酶缺乏性肝硬化、慢性移植物抗宿主反应性疾病等鉴别。
治疗 口服胆酪胺可缓解皮肤搔痒。补充脂溶性维生素、用维生素D3及钙剂治疗骨病。限制高胆固醇食物，用降脂药治疗高脂血症。青霉胺可减少肝内及血铜含量并有免疫抑制作用。激素治疗有一定疗效，但副作用多。用硫唑嘌呤免疫抑制剂，可缓解症状并改善血液生化异常，但对肝脏病理学异常无作用。晚期病人的治疗与肝硬化相同。肝移植效果比其它肝脏病人好。
绝大多数病人疾病不能自然缓解。无症状而肝功试验异常，病期可维持10年以上，出现黄疸后平均生存期约5年。主要死因为上消化道出血、肝功衰竭和感染。

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原发性胆汁性肝硬化

本病是一种肝内细小胆管的慢性非化脓破坏性炎症，临床起病隐匿，进展缓慢，常具有持续的胆汁潴留，最终进展至再生结节不明显性肝硬化。本病绝大多数见于中年女性，一般认为与自身免疫有关。
病因迄今未明，曾认为与下列因素有关，但均缺乏确切的证据。
❶病毒感染： 部分患者血清中可检出乙型肝炎病毒抗原(HBAg)，但缺乏病毒性肝炎特征性的组织学改变，且HBAg检出率与健康输血者并无明显差异，故认为是偶合或隐性感染；
❷中毒因素：某些引起胆淤的药物和化学毒物，如冬眠灵、有机砷剂等，能引起肝内胆淤性黄疸，日久可发生胆汁性肝硬化。但本病并无因药物或化学毒物引起胆淤的临床特点，故认为中毒因素仅可能对本病的发病有促进作用；
❸内分泌紊乱： 本病好发于中年女性，推测与女性内分泌激素改变有关；
❹免疫因素： 本病常有变异的免疫现象，常和某些结缔组织病如干燥综合征、类风湿性关节炎、甲状腺炎、系统性红斑狼疮、CRST综合征 (皮肤钙化、肢端血管痉挛、指、趾或皮肤硬化及毛细血管扩张)同时存在，免疫试验异常，如血清线粒体抗体阳性率高达85～95%、核抗体和平滑肌抗体亦常为阳性、结核菌素试验的阳性增加、二硝基氯苯皮试无反应性、植物血凝素所致淋巴细胞转化率低于正常等，故认为本病可能属于免疫性疾病。但免疫试验的异常并不一定出现在疾病的早期，免疫改变究属本病的原因还是结果，尚无满意的解释。
病理检查发现肝脏一般增大，表面平滑或细颗粒状，呈深绿色。病理组织学改变可分为四期，切片中同时有二期病变并存者并不少见。第一期为胆小管炎期，其特征为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非化脓性炎症，胆小管管腔、管壁及其周围有炎性细胞浸润，主要为淋巴细胞、浆细胞，也有成纤维母细胞；在管腔外含有大量PAS阳性的巨噬细胞及少量中性粒细胞，汇管区因炎性细胞浸润而扩大，约1/3～1/2患者有淋巴滤泡及肉芽肿形成。在此期尚无明显胆淤，炎症未延伸到小叶实质。第二期为胆小管增殖期，胆小管由于慢性炎症的进行性破坏，代之以炎性纤维组织，多数的汇管区难以发现小叶间胆管，但有不典型胆小管增生，病变可累及整个汇管区及其周围的肝细胞； 肝小叶周围毛细胆管极度扩张，含浓缩胆栓，毛细胆管破裂，形成胆湖，其周围的肝细胞肿胀，胞浆疏松呈透亮的网状，称为羽毛样变性。第三期为疤痕形成期，汇管区的疤痕组织向另一汇管区伸延，或向肝小叶内伸展。第四期为肝硬化期，汇管区纤维隔互相扩展连接，分割肝小叶形成假小叶，可见再生结节，成为小结节性肝硬化。
本病绝大多数起病于中年妇女，年龄常在40～60岁，少数可于妊娠期发病。临床上多以瘙痒为初发症状，常出现于黄疸前数月至二年，约1/4的病例瘙痒与黄疸同时出现，先有黄疸而后出现瘙痒者不常见。由于胆盐分泌及排泄至肠腔减少，影响脂肪的消化吸收，致有脂肪泻及脂溶性维生素吸收减少，出现皮肤粗糙和夜盲症(维生素A缺乏)、骨软化症和骨质疏松(维生素D缺乏)、及出血倾向(维生素K缺乏)等。因肝内胆小管阻塞，血清脂类总量和胆固醇含量明显持续增高，可出现黄斑瘤，扁平黄瘤或结节黄瘤。黄斑瘤为黄色扁平斑块，多出现于内眥附近，扁平黄瘤或结节黄瘤多位于掌、颈、前胸与四肢(肘、指、膝关节与跟踺)伸侧面，指趾部位的黄瘤可累及周围神经而引起疼痛；肝功能衰竭时，血清脂类下降，黄瘤亦缓慢消散。肝脏呈不同程度肿大，一般在肋缘下4～10cm，质硬，表面光滑，压痛不明显；脾中等肿大，晚期出现腹水。
辅助检查可发现阻塞性黄疸的生化改变，早期血清碱性磷酸酶即明显增高，γ-谷氨酰转肽酶、亮氨酸氨肽酶或5′-核甙酸酶亦明显升高；血清胆酸浓度增高，三羟胆酸与二羟胆酸比例亦增高；血清胆固醇和磷脂增加，三酸甘油酯正常或仅轻度升高； 血清白蛋白在疾病早、中期正常，肝功能衰竭时则降低，球蛋白增加，主要为α₂及β球蛋白增加；免疫学检查见80%患者的IgM增高，约90%患者线粒体抗体阳性，滴度常在1:128以上，为本病特征性改变，可借以与其他阻塞性黄疸鉴别；由于胆淤致铜排泄障碍，可发现肝铜含量显著增加。
本病诊断可根据： 中年妇女；有瘙痒、黄疸及肝肿大等表现；出现高滴度的线粒体抗体等免疫学异常；肝活组织检查见有关的组织学改变； 胆管造影等检查排除肝外阻塞性黄疸及必要时作剖腹探查。本病早期或临床表现不典型时，应注意与肝外阻塞性黄疸、硬化性胆管炎、病毒性肝炎或药物等所致肝内胆汁淤积、肝门部位肿瘤等疾病鉴别。
本病预后不良，病程约3～11年，平均约5年。 黄疸加深、瘙痒或黄瘤消失及腹水出现，均提示病情已进入晚期。常见死亡原因为肝性脑病、上消化道出血及感染等。
目前对本病尚无特效治疗，主要是对症与支持疗法、免疫抑制药物如强的松或强的松龙、硫唑嘌呤等，可改善部分患者的临床症状和生化变化，但不能使组织学改变好转，D-青霉胺亦仅能使肝铜含量减少。瘙痒严重时可用消胆胺和中链脂肪酸，有脂溶性维生素缺乏者，可肌内注射维生素A、D3、K，不饱和脂肪酸可降低血脂。其他针对并发症作相应处理。