化学致畸作用chemical teratogenisis

化学物干扰胚胎或胎儿的正常生长发育，造成器官形态结构的异常而形成畸胎或畸形儿的毒性。广义的致畸应包括生理功能或精神活动（又称行为）的发育缺陷。能引起人或动物产生畸胎作用的各种环境因素包括化学因素、物理因素（如放射线）和生物因素（如病毒）统称为致畸物。
简史 1962年伦兹(W.Lenz)等首先报道了孕妇服用安眠药反应停(thalidomide)后，发生流产、早产、死产或严重短肢（海豹肢）的畸形。促使医学界提出应对孕妇可能接触到的化学物质和可能经口摄入的化学物质，如农药、食品添加剂、药物等必须进行致畸试验。随着现代工业的发展，每年有大量新的化学物质进入人类环境中，已经证明黄曲霉毒素B1、秋水仙碱、长春新碱、环磷酰胺、白消安等对人或实验动物具有胚胎毒性或致畸性。动物试验证明化学农药如敌枯双(图1)、二溴氯丙烷、敌百虫、甲基对硫磷、甲萘威等具有胚胎毒性和致畸性。

图1 大鼠的畸形胎鼠
（据李悠慧等）
(a)敌枯双1mg/kg体重，胎鼠肠外露；(b)敌枯双0.5mg/kg体重，胎鼠脊柱畸形

影响因素 致畸作用随致畸物的剂量、动物种属和胚胎发育阶段等而异。主要因素有：❶剂量。致畸物引起胚胎发育异常，基本符合剂量反应关系。每种致畸物均有引发致畸的阈作用剂量，高于此剂量时，在一定范围内，增大剂量其畸形发生率也增高，这可能与受损伤细胞数目增多有关； 如剂量过大时，出现胚胎死亡从而掩盖致畸作用的显现，使畸形率反而降低，故致畸物引起胚胎发育异常的剂量反应关系不能单独按畸形率计算，而应将畸形率加上胚胎死亡率计算。在致畸无作用剂量至胚胎死亡剂量之间存在着一个狭窄的致畸带，带宽的化学物比带窄的致畸危险性要大(图2)。
❷种属差异。不同种属动物和同种属动物的不同品系，对某些致畸物存在明显差异。例如人和灵长类动物胚胎发育早期对反应停极为敏感，易诱发胎儿畸肢； 而家兔和小鼠则需较大剂量才能导致轻度畸形；其他大多数哺乳动物则不敏感。农药三环锡易诱

>图2 化学物的致畸带
(据J.G.Wilson)

发兔脑畸形，对大鼠则为阴性。总之，对实验动物有致畸作用的化学物质对人就有潜在的致畸作用； 反之，对实验动物不致畸的化学物对人也不是绝对安全。
❸作用时期。胚胎对致畸物的敏感性随胚胎发育的不同阶段而异，一般在器官发生期对致畸物最为敏感，因此称为致畸的“敏感期”。此期在人是受孕第3～8星期；啮齿类动物则为第7～16天。在敏感期中的不同日期给予致畸物，会发生不同的器官畸形，这是由于各器官的发生过程并非完全一致，因此各自的敏感期也有所不同。
试验方法 最常用的动物是大鼠、兔和小鼠。选健康成年雌雄大鼠(1:1或2:1)同笼交配，次晨作阴道涂片或检查阴栓，发现有精子或阴栓的雌鼠为孕鼠，当天作为孕期零天。给药方式应与人摄入或接触方式相同，一般为灌胃、混入饲料中，经皮肤或经呼吸道等。大鼠给药时间为孕期的第6～15天，兔为第8～18天，小鼠为第6～14天。致畸试验至少应设三个剂量组，剂量上限是根据亚慢性（或亚急性）毒性试验得出的“最大无作用剂量”，下限相当最大无作用剂量的1/50，两剂量间再设一个中间剂量。对照组中还可选取某些已知致畸物作为阳性对照。