化学物致癌作用

凡能引发动物和人类恶性肿瘤，增加肿瘤发病率和死亡率的化学物称为化学致癌物，其作用就是化学物致癌作用。据估计，人类肿瘤85～90%为化学致癌物所引起。因此识别和检出这些致癌物是化学物安全评价中的重要内容。
世界卫生组织国际癌症研究中心对化学致癌物按其对人类危害的可能性分为：
❶一级，即确认致癌物，指某一种或某一类化学物或工业生产过程，其与癌病之间有充分的因果关系；
❷二级，即可疑致癌物，指某一种或某一类化学物，其致癌作用的证据尚不够充足或主要依据动物实验结果，并按其程度可分为甲级（即高度可疑）和乙级（即低度可疑）;
❸三级，即动物实验资料有限，对人致癌作用证据不足。
化学致癌物按其是否需要体内代谢活化可分为：
❶直接致癌物： 指不需经过机体代谢活化即可致癌者。
❷间接致癌物： 指必须经过机体内代谢活化才能致癌者。大多数化学致癌物属此类。其代谢前物质、代谢变化过程中及代谢后的活化产物，分别称为原致癌物、近似致癌物和终致癌物。后两者仅在体内形成，为强亲电子剂，有极性，存在的时间短暂，故测定较困难。
化学致癌物按其作用原理还可分为：
❶始发剂： 引发正常细胞恶变。这是致癌过程中最关键的一步，以后致癌物本身可能不再继续存在于体内，但已引起的恶变细胞不再逆转，且可以增殖。
❷促进剂： 能促进恶变细胞的生长及增殖，其作用有明确的剂量-反应关系，停止接触后作用即消失。严格地讲，它不属于致癌物，而是辅助致癌物，只起到促进致癌的作用。许多强烈致癌物往往都具有始发和促进两重作用，称为完全致癌物。
常见的化学致癌物有以下几类：
(1) 多环芳香烃类： 大部分为5个或6个环的多环芳香烃。以苯并(a)芘、二甲基苯蒽、二苯蒽、3-甲基胆蒽等的作用较明显，存在于沥青、煤、石油特别是页岩油中，也可由于以上物质的不完全燃烧而产生，一般附着于飘尘而浮游于大气中。食品，特别是熏制鱼、肉品和纸烟中可有微量多环芳香烃存在。
(2) 芳香胺类： 以β-萘胺、联苯胺、4-硝基联苯、芴乙酰胺为代表，大都是芳香胺化工、药物、偶氮染料、香精、色素的中间体。纸烟中也有少量存在。这类化学物对人可引发膀胱癌。在啮齿动物可引发肝癌、肠癌、耳道皮脂腺癌。
(3) 某些金属及其无机物： 三价砷的无机盐、铬矿石焙烧后的渣尘（主要危害物为铬酸铬和铬酸钙）、镍尘和不溶性镍盐以及石棉为确认致癌物； 铍和镉为可疑致癌物。
(4)直接烷化剂及其有关化合物： 如芥子气（氯乙基硫醚）、双氯甲醚为确认致癌物。
(5) 其他： 亚硝胺和亚硝酰胺； 霉菌毒素 (黄曲霉毒素、岛青霉毒素及杂色曲霉毒素等)；某些天然植物毒素如苏铁素、黄樟素和异黄樟素及千里光类植物中所含的双稠吡咯碱类。此外，在蕨类植物狼箕中尚有未经鉴定的致癌物。
在职业接触中已确认对人有致癌性的工业化学物有：4-氨基联苯、石棉、金胺、苯、联苯胺、双氯甲基醚和氯甲基甲醚、砷、芥子气、2-萘胺、氯乙烯、煤烟炱、炭黑和焦油。流行病学调查中发现，在工业生产过程中接触下列一些物质的工人中，致癌的危险性增加，这些物质有： 镉及镉化合物，铬及铬化合物，镍及镍化合物。工业副产物中致癌的有异丙油，它是制造异丙醇的副产物。
化学物引起肿瘤是一个复杂的多步骤过程，其机理概述如下。
(1) 代谢活化： 绝大多数致癌物进入机体后，通过酶促反应，主要被非特异性混合功能氧化酶等所活化。不同器官和组织内的酶系的特异性代谢作用，可能与肿瘤的定位有密切关系。
(2) 与细胞大分子相互作用： 代谢活化的产物为性质活泼、亲电子的终致癌物，它们与细胞中的“靶”相互作用。一般认为“靶”即细胞内某些大分子化合物如DNA、RNA及蛋白质（包括酶），研究最多的是致癌物与核酸的碱基的作用。4种碱基都能与之结合，有时磷酸框架也受影响。嘌呤的7-N、3-N、6-O等处是与活化致癌物最常结合的部位。关于引起细胞恶变的过程，有几种学说：体细胞突变学说认为，靶是携带遗传信息的模版DNA，与化学物起作用后，造成遗传信息改变，即基因突变而恶变； 外基因学说认为，终致癌物与RNA或蛋白质相互作用，造成细胞的分化调控失常而致恶变。
(3) 细胞转化： 终致癌物与细胞大分子作用使细胞的结构和功能发生一系列改变，转化成为肿瘤细胞，但其中许多过程和机理尚未明了。
(4) 潜在恶变细胞的增殖和演变： 细胞恶变的表现有异常代谢、生化改变、产生肿瘤抗原以及浸润转移等特征。这些是在肿瘤形成过程中逐渐显现的，称为演变。单个肿瘤细胞，经过大约30代的增殖，即能成为有临床意义的肿瘤。
病毒学说认为，化学致癌物可能通过激活潜在的致癌病毒，或通过两者的协同作用而引起肿瘤。
化学物致肿瘤的整个过程需要相当长的时间。化学致癌的潜伏期为15～20年，少数情况可能仅5年左右，而砷和温石棉引起肿瘤的潜伏期可能需25～30年或更长。
人体对致癌物有对抗或防御功能，如外源性化学物的生物转化包括降解、结合、排泄或灭活，以及DNA修复和免疫监视等，均可能使致癌过程在特定条件下逆转。
许多因素还可影响致癌过程，如生物的种属、品系、性别、年龄、遗传因素、酶诱导或抑制、免疫功能状态、药物、内分泌和营养状况、潜伏病毒及其他疾病等。这些因素是动物种属之间、人与动物之间和人群中不同个体间存在差异的重要原因。
为了防止化学致癌物对人类的危害，必须首先识别和确认致癌物，常规测试鉴定程序如下：
(1) 短期初筛试验： 根据化学物致癌的体细胞突变学说，以诱变作用为基础，已发展了一些短期试验方法，用来作为测试化学物致癌性的初筛手段(参见“化学物诱变作用”)。
初筛中发现阳性者，特别是多种测试方法均显示阳性者，应优先安排哺乳动物长期致癌测试。
(2) 常规的实验动物致癌性测试： 用动物作终生或长期染毒试验。由于肿瘤的发病率可能较低而且潜伏期长，此方法耗资费时，不及一些短期初筛试验简便，但较可靠。为防止伪象，要求在两种实验动物中用两种实验方法测试，获得一致结果时才能肯定。
进行实验动物致癌性测试时须注意下列问题：
❶选择的动物种属和品系，必须对致癌物敏感，常用者为小鼠、大鼠、地鼠，必要时可用狗或猴。最好两性分别测试，有时仅用一性亦可。
❷用小动物测试每组需50只以上。
❸试验在动物断乳后即开始，此时动物较敏感而且观察期限较长，可使肿瘤充分显现。
❹给毒方法可用经口、吸入或涂布皮肤，也可用植入法，视试验目的而定。
❺环境和动物的饲料必须保证不受致癌物、协同致癌物或抑癌物所污染。
(3) 人群流行病学调查： 为了解致癌物对人体的作用，必须对密切接触人群进行流行病学调查，有阳性发现（特定部位或特定性质肿瘤的发病或死亡率增高）时才能肯定。若能得到剂量-反应关系的资料，如接触剂量、接触时间与肿瘤发病率或死亡率、发生肿瘤的潜伏期之间的相关关系，则更能进一步说明因果关系。在人群流行病学调查资料中除了吸烟与肺癌关系外，大多数化学物致癌性是靠职业性接触人群的流行病学调查而肯定的。
从肿瘤临床病例分析，结合追溯患者的化学物接触史，可以获得重要线索，但还不能得出肯定结论。要证实或否定一化学物的致癌作用，需要有计划、有组织地进行回顾或前瞻调查。因为人群有相当大的流动性，又受许多复杂因素影响； 加上化学物的接触和吸收量常难以确定，所以要作系统的连续几十年的长期观察和统计，往往是很艰巨的工作，为此需要有长远的安排，耐心细致地积累资料，才能得到有说服力的结果。
从理论上看，只要从人类生活环境中将一切已识别的致癌物予以去除或控制，就能防止大部分肿瘤的发生，但实际上很难做到。预防化学致癌的主要措施是：
❶及时检出和鉴定化学致癌物。发展检测致癌物的方法和技术，有计划地、广泛地筛试，及早发现和鉴定对人类有危害的致癌物。
❷消除和控制已知致癌物。如停止其生产和应用，找寻取代物； 废弃有致癌危害的食品添加剂；综合利用和治理三废； 定期监测致癌物的含量； 宣传和推行戒烟运动等。对于一些普遍存在于自然界中和能自然合成的致癌物，不易彻底消除，这就要研究制订控制致癌物的标准。
❸对于密切接触化学致癌物的人群进行医学监护。从戒烟后肺癌死亡率下降，食品保存和加工方法改善后胃癌减少，以及一些职业性肿瘤逐渐得到控制的效果来看，有效地控制致癌危害是可以实现的。