制剂的灭菌

制剂的灭菌是应用物理或化学等方法杀灭或除去所有存活的各类微生物的方法。为注射剂、滴眼剂、透析液以及用于创伤面的灌洗液等灭菌制剂中最主要的操作步骤之一。药物制剂的灭菌法不但要达到完全无菌，而且不能破坏药物及影响治疗作用。
物理灭菌法 主要有加热、过滤以及射线辐射等方法。加热法可使生活微生物的蛋白质凝固变性，产生不可逆的损害，达到灭菌目的。有干热和湿热两种灭菌方法。
干热灭菌法 一般采用空气作传热介质的烘箱，将物料用适宜的材料严密包裹，放置在烘箱内加热，140℃3小时或170℃ 2小时可达到灭菌目的。适用于耐热器皿、金属器械、安瓿瓶等，有时用于非水性物质如油脂类、粉末等灭菌。
湿热灭菌法 包括热压灭菌法、流通蒸汽灭菌法、煮沸灭菌法和间歇灭菌法几种。是利用水蒸汽或在水中加热杀灭微生物的方法。
(1)热压灭菌法： 系在通入蒸汽的灭菌器内进行，随水蒸汽不断进入而使器内的压力增大，温度相应升高。因蒸汽潜热大〔120℃时1克水蒸汽冷凝成水，能放出2385J(570卡)的热量〕，传热性、穿透性强，灭菌效果可靠。适用于输液、能耐受灭菌温度的注射液以及外科敷料、手术器械的灭菌。如灭菌器内存在的空气排尽，通常灭菌所需的温度和相应的压力以及所需的时间为：110℃(0.5kg/cm²表压)30分钟； 115.5℃(0.7kg/cm2表压)30分钟； 121.5℃(1.0kg/cm²表压)20分钟；126.5℃(1.4kg/cm2表压) 10～15分钟。时间应从被灭菌物质达到要求温度时算起，输液的预热或灭菌时间应适当延长10～30分钟。近来用达到杀死容器内全部微生物所需的热力—F值作为热压灭菌方法有效性的指示值。美国规定输液的灭菌条件F值为8分钟。热压灭菌器由密闭耐压室、进气口、排气口、安全阀和压力表（应附有温度计）等组成。运行前应作有效性、匀均性检测。常用者有手提式、立式、卧式几种，较新型的有水封式连续灭菌塔和间歇式的灭菌隧道。灭菌时必须将器内空气排除，灭菌毕应待器内蒸汽压力降到与大气相等后，才可开启灭菌器，以策安全。
(2)流通蒸汽灭菌法： 是在常压下，在不密闭的容器中，以100℃水蒸汽，加热30分钟以上灭菌。适用于1～2ml注射液和不耐高热制品的灭菌。
(3)煮沸灭菌法： 是指小针剂或其他物品浸没在水中100℃加热煮沸30分钟以上灭菌。在高原地区应适当延长灭菌时间，此法不能保证杀灭芽胞，故制造过程中应尽可能避免细菌污染，必要时可加适当量抑菌剂。
(4)间歇灭菌法： 系将灭菌物品用60～80℃加热1小时后，在20～25℃保持24小时，连续操作三次以上的灭菌法。其原理是在较低温度下杀死细菌增殖体，在适宜温度下，让芽胞发育变为增殖体，再在下一次加热时杀灭之。此法灭菌效果较差，制品中往往需另加抑菌剂，适用小量不耐高热制品的灭菌。
滤过灭菌法 是将药液通过滤菌器的过滤而除去微生物达到灭菌。适用于不耐热的药液，而且必须采取无菌操作技术。常用的滤菌器有G6号垂熔玻璃漏斗，滤孔在2μm以下，可除去细菌、而不吸附药物和改变pH值。硅藻土滤柱(3～4μm)及白陶土滤柱(1.5～1.7μm)也可供除菌用。近年发展的醋酸纤维或其他高分子材料制成的微孔滤膜，其厚度仅为150μm左右，孔径均匀且有各种规格，滤菌用0.2μm，空隙率大，滤速快，适用于大规模生产。微孔薄膜滤器也可应用于静脉滴注，作为终端滤器，以保证输液安全。滤膜可用环氧乙烷气体灭菌。醋酸纤维膜不能耐受酸、碱和有机溶媒。过滤时需用其他滤器或筛网作支架，用加压或减压法滤过灭菌。
辐射灭菌法 是利用γ射线或高速电子流的辐射达到灭菌要求。其特点是穿透力强、不升高产品的温度，适用不耐热药物和包装好的产品灭菌。例如固体药物、过滤器以及工作衣帽等。γ射线可由放射性核素60Co、137Cs等产生，穿透力强，适用较厚物品的灭菌。β射线由电子加速器产生，适用于较薄和密度低的物品灭菌。一般2.4Mrad照射剂量能杀灭所有微生物，操作时要特别注意安全防护问题。本法对有些药物会引起分解变质。
化学灭菌法 系指利用某种化学品杀灭制品中的微生物的方法。常用的有环氧乙烷、甲醛、环氧丙烷、β-丙内酯等。其中以环氧乙烷应用最广。其灭菌原理是利用环氧乙烷取代微生物蛋白质分子中的巯基、氨基、羟基以及酚基的氢原子，使菌体细胞的代谢产生不可逆的破坏。适用于不能以加热灭菌或滤过灭菌的物质。如固体药物、塑料及橡胶制品、工作服、敷料或器械的灭菌。环氧乙烷有效灭菌浓度400～1500mg/L，温度22～25℃，相对湿度40～60%，时间1～24h。灭菌后应尽量除尽被灭菌物品上的环氧乙烷残留量。环氧乙烷具燃烧性，单独使用具一定危险性，通常和88%氟利昂或90%二氧化碳混合使用。环氧乙烷能透过塑料包装材料对塑料容器内物品灭菌。
气体灭菌法要在专门装置中进行。