农药合成pesticide synthesis

农药研制开发工作的重要环节，即在农药分子设计及提出活性分子结构类型的前提下运用化学、生物合成等方法将某种化学原料转化为具有特殊生物活性的农药化合物的过程，是有机合成化学及农药学科的一个分支。
简史 农药合成的发展历史大致可分为下列几个阶段。
偶然发现阶段 40年代以前，农药多数来源于天然动植物和无机矿物，仅有少数为人工炼制的无机农药，例如，砷酸、亚砷酸、石灰、硫磺等。而有机合成农药则寥寥无几，并且往往是先合成了新的有机化合物，到数十年后才发现其生物活性而作为农药使用。例如，1825年法拉第(M.Faraday)已发表六氯环己烷的合成方法及其化学性质，至1942年才发现其杀虫活性。又如1874年德国蔡德勒(O.Zeidler)已研究氯苯与三氯乙醛在硫酸存在下进行缩合反应，成功地合成了二氯二苯三氯乙烷，但直至1939年瑞士缪勒(P.Muller)才发现它的优异杀虫效能，成为著名的杀虫药剂滴滴涕。
经验合成阶段 40年代至60年代中期，有机农药合成才迅速发展，农药合成逐渐从有机合成化学中独立出来形成一个独立的分支，但仍处于凭借以往经验选定合成目标的阶段。第一个有机磷农药特普(TEPP)被合成，其后又出现了对硫磷等其他有机磷农药品种和氨基甲酸酯类等农药。这个阶段的特点是农药合成已开始有目的地进行大量新有机化合物的合成，以期从中筛选出有效的新农药结构。有机合成理论和研究手段的进展以及构—效关系研究的推进，有助于农药合成的研究。
精细化合成阶段 60年代末期随着有机合成水平的提高，农药合成也开始进入精细化、高效化。这个阶段的特点是农药合成不仅要求各种新类型的农药品种加速开发，并且开始运用分子设计技术，以期合成高效、低毒的新农药。70年代起，进一步采用拆分技术和不对称催化合成方法合成了具有光活性高效新农药溴氰菊酯等。此外，天然酶、人工模拟酶、微生物合成方法等都进入农药合成和光活性农药合成的行列，它们使农药合成具有更加宽广的领域。近年来，随着电子计算机的发展，大量有机农药的化学结构、生物活性效能等一系列重要的理化与生物参数输入电子计算机，利用累积的结构与数据，凭借显示的图像，模拟设计有更高活性的农药化合物。在合成路线方面，也可求助于已有的软件，加速合成路线的设计和探索。
意义 现代农药中，除少数来源于天然矿物或由天然产物提取获得外，绝大多数来源于合成，包括无机农药合成和有机农药合成，主要是有机农药合成。即使是天然源活性物质，通常也是首先进行提取、分离、化学结构检测，并用合成方法确证其结构后，进行仿生合成，并改造其结构，获得更为理想的活性化合物。因此，农药合成在农药研究和生产中具有十分重要的地位和作用：❶可以根据农业生产和生态的需要，合成出新型结构、药效优异、使用剂量小且不污染环境的新农药；
❷可为研制或生产各种类型的农药原药提供优化的合成路线，包括易得的原料、简化的反应、较高的收率等；
❸还能为研究农药的生物活性、活性与化学结构的关系，以及作用机制提供一定数量或系列的有关化合物，合成大量较高纯度的各类化合物进行生物测定筛选，以发现具有生物活性的化合物，这是研制新农药的常规途径。
合成方法 农药合成的方法很多。根据合成的手段不同可分为化学合成、酶催化合成、微生物合成、仿生合成等方法；根据起始原料的不同可分为全合成和半合成；根据合成目的物的不同，可选用不对称合成法合成手性农药，选用一般化学合成法合成非手性农药。不同结构类型的农药可采用不同的方法进行合成，但在诸多的方法中，一般化学合成方法为最常用的合成方法。在农药合成中经常采用一些著名的合成反应和方法。例如，以醇与三氯化磷为起始原料合成有机磷农药时，其中间产物常用阿尔布佐夫(Арбузов)重排反应而形成二烃基亚磷酸酯。在拟除虫菊酯的合成中，常利用重氮酸乙酯与烯或二烯衍生物反应获得菊酸。在合成光活性菊酸时，可采用光活性铜络合物等特殊催化剂进行菊酸的不对称合成。酶催化合成和微生物合成常可获得化学合成所不能获得或难以获得的产物。
农药合成新领域 农药合成实质上是由农药分子设计和具体合成工作两个部分组成的，二者相互紧密联系。农药合成的领域在以下几个方面有了新的进展：❶农药的分子设计。传统的农药分子设计仅仅是根据已有的活性分子结构，保留其母核结构、改造部分基团进行设计的。其后，又模仿天然活性化合物的结构进行修饰与设计。近年来，农药合成吸取了有机化学理论的发展，采用最新的量子化学、分子力学、结构—活性定量相关性规律，综合农药的代谢途径、作用机制、毒理学、环境保护科学等新成就，利用计算机辅助进行活性分子的生物合理设计，以获得超高效新型化学结构的农药。
❷微量化快速合成方法的采用。农药合成以往总是采用较大量的合成，随着农药合成技术和经验的积累，合成试剂、原料和反应的进步，先进科学仪器如红外光谱仪、核磁共振仪、质谱仪等和测试方法的改进，农药合成研究已趋于微量化和快速化。目前合成量已由几十克降至几克，甚至几毫克，这样不仅有利于节约研究费用和物质消耗，缩短探索周期，并能更有效地创制农药新品种。
❸仿生合成和超高效农药的诞生和发展。自仿效除虫菊素结构和性质合成了拟除虫菊酯类农药以来，相继出现了多种仿生农药品种。例如，仿沙蚕毒合成了杀螟丹(Padan)，仿油菜素内酯合成了系列油菜甾类化合物。自然界蕴藏着大量具有各种特定结构的活性化合物，它们是新农药结构的重要源泉，给予农药合成工作极大的启示。例如，楝科植物体内昆虫拒食物质的发现、合成和结构改造，新型微生物源的齐墩螨素(avermectins)和有机膦双肽除草剂双丙氨酰膦(bialaphos)等，这些农药或其结构新颖、作用机制特殊，或超高效，用量仅为7.5～15克/公顷，引起了人们的极大注意和兴趣。
❹元素有机农药的蓬勃发展。自二次大战发现有机磷杀虫剂以来，研究合成了多种高效、低毒有机磷杀虫剂、杀菌剂和除草剂。近年来，有机硅杀菌剂、有机锡杀螨剂、有机钛植物生长调节剂等相继问世。锂、钠、钾等形成的离子强盐基，也在有机合成中广泛应用。钯、锆、铜、汞、锡等多种金属元素也用于有机活性化合物的合成。氟元素和氟基团导入分子使电子效应增强，有机体内脂溶性和渗透性增强，生物活性大为改进。许多有机氟农药新结构，例如，除草剂氟乐灵、杀螨剂氟氯菊酯等新农药相继出现。
❺含杂环农药的迅速发展。多年来在农业生产上使用的农药化学结构多以碳链或碳环为主，间或间隔氮原子或磷原子。由于这些农药的长期使用，产生了抗药性，为了提高生物活性，克服抗药性，近年来设计合成了多种类型的含杂环新农药。例如，含吡啶环的吡氯氰菊酯、含三氮苯环的超高效除草剂绿黄隆、含三唑环的杀菌剂三唑酮和三唑醇等。
❻光活性农药的合成。光活性农药由于其立体结构与靶标作用的专一性而使不同光学异构体间的生物活性表现出很大的差异，在合成中采用拆分或立体有择合成可以获得高活性的单一光学异构体。这样不仅可以节约原料，增加产量，提高药效，而且有利于环境保护，这已是现代农药发展的重要趋势之一。其合成方法有4种：循环内消旋拆分；利用手性库；微生物合成和不对称合成。其中，不对称合成是70年代以来，农药合成领域关注的焦点，它具有精巧、细致和高度立体有择合成的优点，近年来发展迅速，研究开发了许多新型不对称合成催化剂和不对称合成反应，并取得不少应用成果。如光稳定性氯菊酯、昆虫信息素Targa(qinzalofop-ethyl)和光活性除草剂的合成等。(见彩图17～ 22)