亚硝脲类

亚硝脲类(nitrosoureas)是一类具有烃化作用，以亚硝脲为基本结构的抗癌药。1959年Gellhorn等发现1-亚硝基-1-甲-3-硝基胍(MNNG)对小鼠白血病L1210有弱的抑制作用。继后Skipper等发现甲基亚硝脲(methy-lnitrosourea,MNU)有较强活性，对脑内接种小鼠白血病L1210有抑制作用。从此合成了一系列亚硝脲衍生物。临床疗效肯定的现有5个：氯乙亚硝脲(苄氮芥，car-mustine,BCNU),m.p. 30～32℃；环亚硝脲(lomustine,CCNU),m. p. 90℃; 甲环亚硝脲 (semustine,CH2-CCNU),m. p. 70～72℃；链脲菌素(streptozotocin) m.p. 115℃ （分解） 和甲基亚硝脲 (methylnitrosourea,MNU)。前两者对脑瘤、淋巴瘤有效，甲环亚硝脲常用于消化系统肿瘤和黑色素瘤。链脲菌素用于胰岛细胞癌。除链脲菌素外，本类药物限制剂量的因素均为骨髓抑制。

6-吡葡亚硝脲

(MCNU)

核呋亚硝脲

(RFCNU)

在磷酸盐缓冲液pH 7.4中，各种亚硝脲化合物的半寿期为5分钟至2小时，推测抗癌活性主要来自分解产物，如有烃化作用的羟基偶氮烷RN=NOH(有氯乙基者为ClCH₂CH2N=NOH)和具有氨甲酰化作用的异氰酸酯(RNCO)等，烃化和氨甲酰化作用的强弱与结构有关（见表）。

亚硝脲类药的结构与烃化、氨甲酰化活性的关系

亚硝脲	烃化活性	氨甲酰化活性
BCNU CCNU CG3-CCNU PCNU DCNU** 链脲菌素	高(266)* 中(100) 中(100) 高 很高(452) 低	中(68) 高(100) 高(91) 中偏低 很低(2) 很低

*相对强度，以CCNU为100。^**氯脲菌素

环亚硝脲在体内还迅速地为酶羟化产生以4-羟己烷亚硝脲为主的羟化物。羟基化提高母体的亲水性和烃化作用而减低氨甲酰化活性。
亚硝脲类与DNA和核蛋白等大分子结合，抑制前体掺入DNA、RNA和蛋白质的程度相近。具有氯乙基的亚硝脲如氯乙亚硝脲和环亚硝脲等，在体外可观察到它与DNA产生以乙基为桥的交联作用。但此交联并不是本类药物产生细胞毒作用的唯一的或不可少的作用。亚硝脲类可单烃化DNA的碱基，使DNA单链断裂。亦可在DNA单链内发生双烃化而改变DNA。异氰酸酯与核酸结合很少，能广泛与蛋白质结合，影响酶的作用。本类药可被肝微粒体迅速转化为取代脲而失活。各种亚硝脲的药代动力学和组织分布很不相同。
氯乙亚硝脲、环亚硝脲和甲环亚硝脲有迟延的骨髓毒性。一次用药后，4周～6周血小板和白细胞降至最低点，持续两周之久，妨碍提高剂量。鉴于以葡萄糖为载体的链脲菌素的骨髓毒性低，但抗瘤谱窄，为降低骨髓毒性，提高抗癌作用，合成了以葡萄糖为载体的氯脲菌素，和6-吡葡亚硝脲，此两者溶于水。实验动物中抗瘤谱广，活性强。但临床试用中仍抑制骨髓。当亚硝脲分子中有β羟基，如则分子内可环合活化，而不产生有毒的异腈酸，其治疗指数较环亚硝脲大3～5倍。动物试验有较好疗效，且毒性较低，正在临床试用的还有吡酮亚硝脲(PCNU)，嘧啶亚硝脲(ACNU)和核呋亚硝脲(RFCNU)等。亚硝脲类化合物为当今抗癌药中令人注目的一个方面，为降低毒性，提高选择性，以不同类型为载体的亚硝脲还在不断地合成。

(1)氯乙亚硝脲：黄色固体，4mg溶于1ml水。150mg溶于1ml50%乙醇中。主要不良反应为骨髓抑制，胃肠道反应，大剂量时产生肾功能障碍，且有引起肺纤维化的可能。静注75～100mg/m2，连用2天，6～8周后重复。
(2) 环亚硝脲：黄色粉末_,1μg溶于1ml水中，在1ml乙醇中能溶70mg。一次口服100～130mg/m2,6周后重复。适应证和不良反应与氯乙亚硝脲相同。对成胶质细胞瘤和何杰金病的疗效优于BCNU，对脑瘤则较差。未见肺纤维化毒性。
(3)甲环亚硝脲： 微黄结晶，不溶于水，溶于有机溶剂。不良反应与环亚硝脲同。口服125～200mg/m2。每6周一次。
(4) 链脲霉素： 结晶，为α和β两种立体异构体的混合物。溶于水和低级醇，不溶于极性小的溶剂。不良反应主要为影响肾脏。静注或滴注，每周一次，1mg/m2，连续6周。