芫花　甘草

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【中医理论】

芫花，甘草用于同一方，首载朱丹溪《脉因证治》中通心散，用于水肿，消渴等证。

【药理研究】

1．对炎性渗出的影响^［1］

芫花，甘草的单煎及合剂，灌胃给药，0．2ml／10g体重均1次给药致炎，空白对照组灌服自来水。

1．1 对大鼠足跖肿胀模型的影响

SD大鼠，160～220g，于大鼠左足皮下注射10%角叉菜胶溶液0．05ml／只以致炎，致炎40min给药，同时用千分尺测其左后足跖厚度，为致炎前足跖厚度。致炎后1．5、3、6、9h分别测定左足跖厚度，计算每只小鼠足跖肿度，以各组均值作比较。足跖肿胀度(%)=(致炎后足跖厚度－致炎前足跖厚度)×100%／致炎前足跖厚度。角叉菜胶致炎后3h，足跖肿胀接近高峰，药物作用已充分发挥，实验结果见表16－4－1。

表16－4－1 致炎后3h的足跖肿胀情况

根据半数致死量测定结果经生物统计处理表明：甘草与大戟配伍，按组成含量分别计算，1∶1、1∶2、2∶1组中甘草含量分别为其单味LD₅₀的1／2、1／3、4／5，这些量均为安全量，见表16－4－12；但与芫花配伍后即可引起半数动物死亡，同样1∶1、1∶2、2∶1组中的大戟含量分别约为其单味LD₅₀的2／7、1／2、1／4，亦是安全量，但与甘草配伍后，亦可引起半数动物死亡。表明甘草合大戟在生理状态下两者有协同作用而毒性增大。

表16－4－12 健康小鼠腹腔注射单味甘草、芫花安全性试验

甘草伍芫花，按组成含量计算，其配伍后，1∶1、1∶2、2∶1组中甘草含量分别相当于其单味量的1／2、2／5、2／3(表16－4－8)。这些量均为安全量(表16－4－12)，但与芫花配伍后即可引起半数动物死亡。同样，1∶1、1∶2、2∶1组中芫花含量分别相当于其单味的1／3、1／2、1／5，但与甘草伍用后可引起半数动物死亡，不配伍则为安全量(表16－4－12)，也说明甘草配芫花有协同作用而毒性增强。甘草芫花配伍后对生理状态下的小鼠，其毒性具有协同作用，毒性比单味制剂明显增大，意味著“反”的作用。小鼠急性肝损伤后24h，每组20只，各组分别腹腔注射单味甘草、大戟、芫花及甘草伍大戟、伍芫花1∶1、1∶2、2∶1组的LD₅₀量，其结果除1∶1组存活率分别为65%和90%(表16－4－10)外，其他比例存活率均低于50%，表明1∶1比例对急性肝损伤契机呈逆态，从实验结果看，中药处方存在著配伍比例的问题；亦表明，在对甘草大戟、伍芫花的认识上应支持“相反相成”的观点。用四氯化碳给小鼠皮下注射，制造急性肝损伤，其指标是测定96h内SALT值及组织学镜检变化，结果小鼠96hSALT值仍高于正常对照组；肝镜检处于肝损伤病变，见表16－4－9。说明急性肝损伤病模制造符合实验要求：皮下注射四氯化碳后24h，正是肝功不佳的高峰，此时腹腔注射中药，观察72h，其全部实验均保持在病理状态下。单味甘草、芫花及其1∶1比例给健康小鼠口服，经折算剂量达到40／kg体重以上，不引起死亡，也无明显症状，表明口服无法测定LD₅₀，也说明口服给药无“反”的作用。

报道3

对肝损伤家兔的影响^［7］

选当地土种家兔50只，健康观察3天，淘汰本温不稳定或有拉稀者，其余耳缘静脉采血，做第一次血清谷丙转氨酶(SALT)生理基础测定，凡SALT在90单位下，体温39．2～39．5℃，体重1．30～2．77g，精神、饮食、粪尿均正常者，进复制模型。用四氯化碳液体石蜡等溶混合澄清灭菌液，按每公斤体重0．8～1．0ml(体重在1．5kg以上者按1．0ml／kg，在1．5kg以下者按0．8ml／kg)，于两后肢股内侧皮下注射作为致病原。注射后分别于24、72h采血检查SALT，作为病模期肝损伤的肝功数值。选符合实验要求的病模期家兔30只，依据性别、体重、SALT值进行随机分组，分为对照组、单味甘草组、单味芫花组、甘草芫花1∶1组、甘草芫花1∶2组、甘草芫花2∶1共6组。分组及用药剂量见表16－4－13。

表16－4－13 实验动物分组及用药剂量

剂型与剂量：将生药分别置于1000ml烧杯内，加水淹没药面，在室温20～23℃下浸泡12h，再加水适量煎煮单味分煎，配伍按比例混合煎煮。煎30min后纱布过滤；再加水淹没药面煎煮30min，过滤，两次滤液合并，双层纱布过滤，水浴浓缩至1ml相当于生药1g量，冰箱保存备用。剂量：根据“十八反”药物在健康家兔上的预试量及实验量中等安全量(10g／kg)作为病模期家兔的实验量，见表16－4－13。

精神、食欲、饮水、粪、尿的变化：精神：药后2、4h，唯甘草芫花1∶1组全部家兔精神较好，比较活泼，其余各组家兔均呆卧笼内，不愿活动。药后6～8h，除对照组和甘草芫花1∶1组精神正常，表现活泼外，其余仍比较差，多静卧，各组家兔均在药后12h精神基本恢复正常。食欲：各组家兔食欲普遍下降，尤以精料下降最为明显，其中甘草芫花1∶1组食欲较好，精料开始停食或明显下降，青草量维持正常或正常之80%，比对照组还好一些；至48h以后，精料和青草均恢复至正常量。其余各组精料、青草量下降均较明显，直至药后72h始完全恢复至正常量。饮水：普遍由减少到逐渐增多。至药后72均恢复至正常量。各组之间看不出明显差异。粪：除甘草芫花1∶2组有一例于药6h出现拉稀(8h后即恢复正常)外，各余各组家兔，粪便始终未出现异常。尿：除甘草芫花2∶1组有的家兔于药后4h出现尿色显著发黄，48h后一度出现尿量特多外，其余均属正常。

体重、体温变化：体重：无论对照、单味组、配伍组，病模期体重均较健康组下降。病模与药后体重比较，对照组稍有增高，甘草芫花1∶2组微现增高，其余各组均有所下降，健康、病模期、药后体重变化见表16－4－14。

表16－4－14 健康、病模期、药后体重变化统计()

体温：健康体温各组的变化范围在39．12±0．25℃～39．56±0．42℃。病理期较健康体温稍低，药后逐渐回升，各组之间差别不大。

实验室检查：SALT测定结果：药前与药后不同时间(24、48、72h)不同组内SALT值配对t检查结果见表16－4－15。各实验(包括对照组、单味组、配伍组)药后24h与药前比、药后48h与24h比、药后72h与48h比，均呈递降曲线，其中以甘草芫花2∶1组下降速度最快。SALT测试结果表明，药前药后不同间隔时间各组内SALT都呈一致的递减趋势，虽然递减下降的数值不同，但组间比较在相同时间(药后24、48或72h)并不表现规律性差异。尿蛋白检查结果：各组实验家兔尿蛋白磺柳酸法测定均呈阴性。

表16－4－15 药前药后不同间隔时间各组内SALT值

病理变化：眼观：各组主要表现一般性病理变化，如实质器官，色淡，质脆等，其中肝肿大较明显，色淡灰或灰黄，有的病例肝表面散在灰白或灰黄色大小不等斑块，有的呈槟榔肝景象。胆囊大小多改变，但少数病便胆囊胀大，充满深绿色粘稠的胆汁。肾微肿，色淡灰白或淡灰黄。部分脾肿大，色暗红，质软，切面景象模糊。镜下：肝、肾、心以退行性变化为主，而且肾、心病变得狭窄或形状不规则，有些病例肾小球出血充血，心一般为颗粒变性，其中少数肌细胞浆溶解。胃腺细胞特别是颈部壁细胞有轻度空泡变性。胃和十二指肠粘膜多比较完整，但少数病例有轻度粘液变性。肠系膜淋巴结常无明显改变；或有些充血、水肿，在个别淋巴结的淋巴窦中，红细胞以及吞噬了红细胞的巨噬细胞很多。无论单味组、配伍组或对照组，在肝、心、肾均可看到程度不等的上述变化，其他组织器官的变化很少。肝和肾、心的病变程度基本一致。肝的颗粒性变仍很明显、普遍，但小叶中心性肝坏死比较轻，空心变性也是一样，只有个别病例尚有气球样变。相反，肝细胞的再生却比较普遍，内皮细胞也很活泼，这些都表明肝组织处于恢复阶段。尽管各组间的病变统计数不完全相同，组内的每个病例间在某些病变的程度上有一定的差异，但从总体上看，单味组、配伍组与对照组并无明显差异。

在急性肝损伤病模家兔上对芫花伍用甘草进行的实验结果表明，给急性肝损伤家兔口服单味甘草、芫花及不同比例(1∶1、1∶2、2∶1)的水煎剂，并不出现明显的毒副反应，从服药后不同时间的临床表现看，精神、食欲、饮水、粪尿等的变化，试验组与对照组并无明显差异。不过在精神、食欲方面，甘草芫花1∶1组比其他各试验组和对照组还好一些。服药后24、48、72h测试SALT的变化，试验组和对照组均出现了一致递减下降趋势，组内不同时间的显著或极其显著；但组间同一时间(24、48或72h)并不显示明显的规律性差异。因此，可以说病理变化基本是四氯化碳造成的肝损伤在自身恢复，恢复的快慢也未因服用单味或不同比例的甘草芫花而受到制止或加速。从服药后72h致死后的病理变化看也是这样，基本是病模期病变的逐渐恢复过程，以肝的病变为明显，肝和心、肾的病变基本一致。尽管各组之间在病变程度上有一定差异，但从总体上看只能代表个体之间的差异性。因为试验组与对照组之间看不出明显差异。至于甘草芫花单用或伍用是否对急性肝损伤病例有治疗作用，这是个比较复杂的问题，与用药次数、用药量、配伍比例等有密切的关系。

报道4

对家兔肝损伤影响^［8］

黄芫花分别与生甘草和炙甘草1∶0．5配伍，共置入砂锅中加水浸60min，煮沸40～50min共2次，合并滤液，水浴浓缩，病理下家兔，每公斤体重黄芫花9．8及14g(分别相当3g等效剂量70和100倍)。家兔每公斤体重皮下注射50%四氯化碳液体石蜡0．7ml制作急性肝损伤理模型。24h后按体重和性别随机分组。每日上午记录心电图Ⅲ、aVR和V₂等导联和连续5日灌黄芫花甘草煎剂，空白组灌水20ml，于第5日药后1h起记录药后心电图和心内采血，处死后，在距胃幽门20～25cm间用固定刀具截取3．0cm肠管称重，除以药后体重和cm数作肠水肿半定量分析。火焰分光光度计测定血清K⁺、Na⁺，进行方差分析前先行方差齐性检验。

表16－4－16 病理条件下家兔死亡与腹泻

黄芫花每公斤9．8及14g与生甘草或炙甘草1∶0．5配伍后，均不增加动物死亡率，大剂量芫花生甘草略能提高腹泻率，但幅度不大，也不能加重腹泻程度。

表16－4－17 病理条件下家兔血清K⁺、Na⁺方差分析表

注：血K⁺、Na⁺方差齐性检验，均P＞0．05

以Ⅱ、Ⅲ、aVR、aVF和V₂导联分析每一动物给药前后心电图，无论单味药组还是各配伍组均无异常心电图。肠水肿半定量秩和检验，各处理组P＞0．05。肠管切片镜检：各处理组存在不同程度炎症细胞浸润。各药物组共有粘膜下层血管扩张，两个黄芫花组粘膜层增厚和肌层部分变薄，配伍组增加了生甘草或炙甘草组的绒毛末端圆钝和粘膜下层组织的结构疏松特征。家鸽呕吐实验：每只给黄芫花1g与生甘草1∶0．5配伍的煎剂，60min内阴性。

小鼠每公斤皮下注射4%四氯化碳液体石蜡4．0ml制作急性肝损伤病理模型，24h后1次性灌胃黄芫花生甘草合煎剂或混合煎剂(分煎后混合)。

黄芫花配合生甘草，无论是合煎剂还是分煎后混合以及单味黄芫花组，在小鼠身上无导泻作用，更不增加死亡率。

家兔连续5日给药中，在动物死亡率，腹泻率、电解质、心电图、肠水肿半定量和切片镜检，均为阴性结果，无任何反的迹象。病理下小鼠地黄芫花与甘草配伍前后更无任何反应。这可能是黄芫花的作用明显不同于药典所收载的芫花。

表16－4－18 病理下小鼠黄芫花反甘草实验结果

本实验，黄芫花对兔仍可见到轻度导泻作用，但与生甘草配伍后导泻作用既未增强也未减弱。在小鼠身上无导泻作用，不增加两种动物死亡率。

报道5^［9］

将家兔分成芫花组(雄性10只，雌性20只)，芫花配甘草组(雄性11只，雌性24只)，另设正常家兔对照组(雄性20只，雌性21只)将芫花、芫花配甘草分别加3～5倍量水浸泡24h后，煎煮0．5h，过滤，浓缩成1∶1液，按体重1次灌服，其中芫花组5g／kg，芫花配甘草组(1∶1，各5g)10g／kg，正常对照组灌水10ml／kg，服药后5、24、48h观察^［15］，结果见表16－4－19。

表16－4－19 芫花配甘草服药后不同时间对家兔的影响

家兔服药后5h，心脏采血检查血象及血液生化，结果见表16－4－20。

表16－4－20 芫花配甘草服用后对家兔血象及血液生化的影响

家兔服药后于5、24、48h处死，对其外部及脏器进行检查，再作切片检查。结果见表16－4－21。单味芫花组服药后5h，除胃肠系统充血外，其他脏器无明显变化。24h后，各器官均见程度不等的变化。肾充血，肾小球血管内多被红细胞充满，淋巴细胞也较多。肝颗粒变性，少数兔肝细胞几乎呈空泡状，但细胞核常无变化。小肠绒毛明显充血，部分上皮坏死，核崩解呈碎粒状。圆小囊皮质表面粘附大量黄棕和暗褐色异物，淋巴组织中散在吞噬棕黄色异物的巨噬细胞。肠系膜淋巴结水肿，髓窦扩张，其中有较多吞噬异物和红细胞的巨噬细胞，在髓索和淋巴小结中，多见吞噬棕黄色异物的巨噬细胞。芫花甘草组：总的变化不很明显。于24h，小肠、圆小囊、肠系膜淋巴结、肾和脾均有轻度充血，仅一例肝颗粒变性和细胞浆溶解。于48h，各器官变化和上述相似，但1例(78号)脾、肠系膜淋巴结的充血、出血较严重，到处可见胞浆有含铁血黄素的巨噬细胞。

表16－4－21 芫花配甘草对家兔主要脏器影响的肉眼观察

【临床应用】

1．治疗哮喘、气管炎、心动过缓等

芫花配甘草加味治疗哮喘、气管炎、心动过缓、神经官能症、冠状动脉硬化症等^［10］，获得较好疗效，且未发现毒副反应。

2．治疗噫膈、胃痛等

由芫花、甘草、大戟、巴豆仁、甘遂等组成追风下毒丸治疗100例噫膈、胃痛、鼻衄、牙衄、咽喉肿痛等症，获得较好疗效^［11］。

3．治疗湿痰喘咳、心脾不足、脾肾阳虚、气滞血瘀等症

由芫花甘草、甘遂、大戟等多味相反药物组成的拮抗丸对250例湿痰喘咳，心脾不足，脾肾阳虚，气滞血瘀等症的治疗。治愈78例，显效54例，进步96例，无效22例，同时未发现毒副作用^［12］。

4．治疗结核性脓胸、渗出性肠膜炎、食管癌等

林氏^［13］选用芫花3g，甘草6g，加味丹参、柴胡、大戟等药物治疗结核性脓胸，渗出性胸膜炎、食管癌、冠心病、胆囊炎等症。55例患者中，痊愈16人，显效30人，进步9人。

5．其他

应氏^［14］等用芫花、甘草治疗冻疮87例，均获较好疗效。古有用芫花配甘草组方芫苈汤《圣济总录》治疗火肿、癖饮；大金牙散《备急千金要方》治疗一切蛊毒。现代有用该配伍治疗肿瘤、冻疮等^［15］。

【参考文献】：

1 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．北京：中医古籍出版社，1991：223

2 肖庆慈，毛小平，郭桂森，等．生甘草与炙芫花配伍后部分药理实验研究．中药通报，1986；11(4)：49

3 李家龙．十八反的临床与实验研究．中医药信息，1989；(3)：8

4 杨安泰，张丽英，金彩琪，等．用发光细菌研究中药“十八反”．上海中医药杂志，1989；(6)：2

5 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．中医古籍出版社，北京：1991：214

6 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．中医古籍出版社，北京：1991：220

7 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．中医古籍出版社，北京：1991：207

8 刘源，陈馥罄，高晓山．中药十八反研究．中医古籍出版社，北京：1991：210

9 杨致礼，王佐云，关成林，等．中药十八反在家兔上的毒性试验．中药通报(摘要)，1986；(1)：200

10 林通国，李傲尧，赵呈明，等．中药十八反之研究—附拮抗丸的应用及初步实验报告．成都中医学院学报，1981；(3)：58

11 林通国．中药十八反之研究．成都中医学院学报，1981；(2)：65

12 林通国．中药十八反之研究．成都中医学院学报，1981；(3)：58

13 林通国．中药十八反之研究．成都中医学院学报，1981；(1)：48

14 应芳芹，王丹红，姜占波．芫花、甘草治疗冻疮87例．中国民间疗法，1999；7(12)：32

15 苗明三．常用中药毒理学．北京：中国中医药出版社，1997；258