鬼臼毒类

鬼臼毒类是小蘗科桃儿七属 (^Podophyllum berberi-daceae)植物的醇溶性树脂(鬼臼树脂podophyllum re-sin,podophyllin)中所含的一类以鬼臼毒为代表的木脂素。40年代先后发现鬼臼树脂能治疗尖锐湿疣和抑制细胞有丝分裂，促进了对该树脂的化学和抗肿瘤活性的研究。
早在1880年从盾叶鬼臼 (P.peltatum L.) 中分离得鬼臼毒，50年代确定它的化学结构和绝对构型。以后从鬼臼树脂中分离出的鬼臼毒，α和β足叶草脂素(α或βpeltatin)，去甲鬼臼毒等，对小鼠肉瘤37均有抑制作用但毒性大。

鬼臼噻吩甙(teniposide,VM 26,PTG)(m.p.242°～246℃)和鬼臼乙叉甙(etoposide,VP16-213,VP16)(m.p. 236～251℃)是4′-去甲表鬼臼葡萄糖甙的缩醛衍生物。为瑞士Sandoz药厂对鬼臼毒结构改造中较为成功的化合物。对实验动物肿瘤艾氏腹水癌、肉瘤S37和S180，癌肉瘤W256，和白血病L1210有活性。于1971年试用于临床。VP16和VM26是细胞周期和时相特异的药物。鬼臼毒影响微管集合，作用于有丝分裂中期，而VP16和VM26则不同，在体外VP16浓度100μmol/L(体内高峰浓度的4倍)时，仍不抑制微管的聚合，故两者不是纺缍体毒素。它们对S和G₂相细胞的杀伤最甚，迟延细胞周期进行。两者和Hela细胞温孵，使DNA断裂，但对提纯的DNA没有作用，故认为对DNA的作用是间接的，或是由于活化核酸内切酶或是通过某种在细胞内的活化而产生作用。它们还抑制核苷进入Hela细胞，亦抑制动物肥大细胞瘤P815细胞的DNA和RNA的合成。在多数抗癌药中，对肥大细胞瘤株的影响，只有VP16和VM26的作用更接近于X线的作用，使细胞分裂延迟，但受X线作用的细胞很快恢复增殖，受VP16和VM26作用的可逆性差。

VP16从血清和肾清除较VM26相应大3倍和6倍。用标记VP 16和VM 26测定，在人体血药浓度最后相的半寿期，相应为6.6～15.8小时和11～38小时。这结果与它们效力强度的差异相符(VM的剂量为VP的一半)。在脑脊液中的浓度VP16(给药2～20小时后)为血药浓度的1～10%,VM-26(给药24小时后)为<1%。对小鼠白血病L1210,VP-16和VM26的延长生命率相应为167%和121%，对小鼠肥大细胞瘤P815细胞的活性则VM26较VP16高(VM26,ED₅₀＝0.0048μg/ml,VP16,ED₅₀＝0.031μg/ml)。在临床试用尚不能作出何者较优的结论，VP16的主要代谢物为内酯开环的相应的羟基酸。
VP 16可能是目前对小细胞肺癌疗效最好的药物，试用的262例患者，缓解率为40% (肿瘤缩小>50%),VM26试用于上述肿瘤25例患者，缓解率28%。此外，VP-16和VM-26对何杰金病、淋巴瘤、膀胱癌、脑瘤和肝癌等亦初步见到疗效。
VP16和VM26的主要毒副作用为骨髓抑制，对白细胞的影响大于血小板。其它不良反应为脱发和胃肠道反应。
VP16和VM26水溶性很差，静注安瓿为非水溶液，VP16,20mg/ml (溶剂为吐温80和聚乙二醇),VM26,10mg/ml(溶剂为苄醇，二甲乙酰胺和聚乙醇等)。此溶液在室温稳定，注射前以生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释(VP16至0.4mg/ml,VM26至0.2mg/ml)，这种浓度在室温稳定6小时，水溶液浓度提高稳定性降低。VP16的剂量为300mg/m2，静注，分3～5天给药，每3～4周重复。口服剂量加倍。VM26剂量较低，200mg/m2分5天给药，停药28天。