高脂血症及高脂蛋白血症

血浆脂质(胆固醇、甘油三酯和磷酯等)浓度超过正常高限时称高脂血症。血脂蛋白超过正常高限时称高脂蛋白血症。因大部分脂质与血浆蛋白结合而转运全身，故高脂血症常反映高脂蛋白血症。常见于未控制的糖尿病、甲状腺机能减退症、动脉粥样硬化、肾病综合征等疾病。治疗主要是低脂肪膳食，应用降脂药物。

高脂血症及高脂蛋白血症

当血浆脂质总量或其中部分超过正常高限时称高脂血症。血浆脂蛋白总量或其中部分超过正常高限时称高脂蛋白血症。由于大部分脂质必须与血浆蛋白结合而运输全身，故高脂血症常伴有高脂蛋白血症，二者实际上是同一脂质基础的不同表达方式。其中主要成分是甘油三酯和胆固醇，高脂血症中因此必然包括高甘油三酯血症或/和高胆固醇血症，也可有高乳糜微粒血症，在各种不同类型的高脂蛋白血症中可含有不同成分的增高，据纸上电泳分析可分为五型。在正常人群中，又由于胆固醇、甘油三酯均随年龄增高，正常高限亦随年龄而异，严格说来不能固定一个标准，但在临床上为了实用起见，将大多数中年成人中的平均高限为诊断标准，如国内空腹血浆胆固醇高限为230mg/dl(国外为250mg/dl)，甘油三酯高限为130mg/dl(国外为150mg/dl)，总脂高限为600mg/dl。引起高脂蛋白血症的病因可分家族性与获得性二大类，前者属某些遗传缺陷，大都由于酶的异常引起；后者系继发于多种疾病。据纸上电泳分析所分五型的特征如下。
第Ⅰ型 又称高乳糜微粒血症。正常人空腹血浆澄清，乳糜微粒已被脂蛋白脂肪酶所分解而消失或仅微量，超速离心分析时小于30mg/dl，但在本症中由于缺乏此酶，空腹时血浆呈乳白色奶油盖，下层较清，于4℃时放置一晚即出现此特征，生化测定可发现其中含有大量甘油三酯(1500～15,000mg/dl)，当甘油三酯大于1000mg/dl，胆固醇亦增高，但胆/甘比值<0.15，电泳分析呈乳糜微粒带深染，β正常，前β及α带轻染。当限制脂肪进食3～5日后，空腹血浆中乳糜微粒可消失，血浆澄清，甘油三酯下降至200～400mg/dl，胆固醇<150mg/dl,β及α带增深，前β更明显。此型临床上有家族性和获得性二组病因。
家族性第Ⅰ型 极罕见。见于10岁以下小儿或青少年，往往于进食高脂肪餐后，突发急性腹痛，位于中上腹，常放射至背部，有腹膜刺激征及发热，系急性胰腺炎发作，皮肤上有疹状黄色瘤很早出现，约80%有中度肝脾肿大，当甘油三酯大于2000mg/dl时，有高脂血症性视网膜病变出现。此种临床表现主要由于网状内皮系统中脂肪积聚酿成急性腹部危象所致。血浆中有上述特征，但葡萄糖耐量试验正常。根据前述特征已可诊断，可疑时可作禁脂试验，如给无脂肪饮食一周，上述血脂特征可明显减轻或消失，或作肝素化后脂蛋白脂肪酶活力测定示活力低下或缺如。必要时还可作脂肪餐耐量试验，但易激发腹痛。此症诊断时应除外下述获得性（或继发性）高乳糜微粒血症。治疗及预防本症发作的主要措施在于限制脂肪至每日40克以下，并辅以中链脂肪酸甘油三酯，可迳入肝脏不经过乳糜微粒阶段，经此治疗者甘油三酯仅能降至800～1000mg/dl。
获得性（继发性） 第Ⅰ型 由于丙种球蛋白异常血症，如系统性红斑狼疮、骨髓瘤、巨球蛋白血症、淋巴瘤等，胰腺炎及未控制的糖尿病引起。发病机理大都未明。在胰岛素依赖型糖尿病中由于胰岛素缺乏，特别在酮症酸中毒时缺乏脂蛋白脂肪酶，以致乳糜微粒积聚，极低密度脂蛋白(VLDL)也增高而发病。在丙种球蛋白异常时IgG、IgM可能与肝素（内源性）结合而使脂蛋白脂肪酶活力减低，也可能由于异常丙种球蛋白与脂蛋白结合而发病。胰腺炎与本症的因果关系更不明。治疗须针对病因并辅以对症处理。
第Ⅱ型 又称高LDL血症、高β-脂蛋白血症、高胆固醇血症。此型以高LDL、高β-脂蛋白及高胆固醇为特征。 血浆澄清，漂浮率(S)界乎0～20之间， 甘油三酯正常者属Ⅱ_a型。血浆稍浑浊，甘油三酯稍高(<300mg/dl)者属Ⅱb型。其中胆/甘比值常>1，有时可>10。年轻者如长期胆固醇增高时易得动脉粥样硬化。
家族性第Ⅱ型 又称家族性高胆固醇血症(FH)。此型病因已在1974年由Brown及Goldstein证实，从病员皮肤活检所得纤维母细胞培养时发现LDL受体缺陷引起本症。病者自幼得病，有多发性黄色瘤，常见于跟腱及肘、膝、手足伸肌筋腱，可有压痛及炎症反应，至十余岁时已明显，可伴以眼睑黄色瘤及角膜老年环，20～30岁时已发生冠心病伴主动脉口狭窄，周围及脑动脉粥样硬化。从遗传方面而论，本症属常染色体显性遗传。可分同型结合子型(Homozygous)FH和异型结合子型(Heterozygo-us)FH二型。后者病情较轻，血胆固醇在300～500mg/dl之间(10岁前>250mg/dl)，诊断依据有二：
❶LDL增高伴上述第Ⅱ型特点；
❷直系亲属中至少有一个属第Ⅱ型。前者病情较重，血胆固醇往往在500mg/dl以上伴19岁前出现黄色瘤及动脉硬化。诊断依据亦有二·❶LDL胆固醇增高约二倍于异型结合子型；
❷双亲均有LDL胆固醇浓度增高或有关家属中有此症（如父母之一情况不明时）。诊断本症时尚须除外获得性疾病。本症治疗分饮食控制与药物治疗二部分。Ⅱa型治疗中应限制胆固醇至每日300mg以下，并限制饱和脂肪(S)、适当增高不饱和脂肪(P)使P:S比值大于2:1; Ⅱ _b除前述原则外尚须限制糖类至总热量的40%以下，并禁酒及蔗糖，使病员体重降至正常范围。药物方面常采用胆固酰胺(cholestyrami-ne)又称消胆胺或其同类物降脂树脂贰号 (colestipol)，二者均属树脂类，与肠道中胆酸结合而抑制其再吸收与肠肝循环，促进胆固醇转化为胆酸而排出，胆固酰胺剂量为4～8g，每日口服3～4次。主要副作用有：作恶、便秘、腹胀，偶有脂肪下痢，如胆固酰胺无效时也可用安妥明每日1～2g，或α-甲状腺素每日3～4mg，但如经试用4～6周而胆固醇下降<15%者则疗效不著。
获得性第Ⅱ型 引起高β-脂蛋白血症或高胆固醇血症者有甲状腺功能减退（原发性）、肾病综合征、γ-球蛋白异常血症、急性阵发性血卟啉病、肝病等。发病机理大都尚未完全阐明。甲状腺功能减退时LDL分解代谢减低，血浆LDL及胆固醇升高；肾病综合征中血浆白蛋白降低，肝脏代偿性合成增多，与LDL结合而血浓度升高(因HDL分子较小而易于经尿排出，但LDL则较大而不易排出)，如将人类白蛋白静滴可使高胆固醇血症降低； 多发性骨髓瘤及巨球蛋白血症等异常γ-球蛋白血症引起本症的机理不明；急性阵发性血卟啉病中LDL及胆固醇增高可能与肝脏合成卟啉异常增多有关，但确切机理亦不明；肝脏为合成血浆脂蛋白的主要场所，在急性肝病（如病毒性肝炎）可伴有轻中度血胆固醇及甘油三酯升高，后期均降低，慢性肝病中β-脂蛋白升高、α-及前β-脂蛋白降低，可引起本症，从超速离心及免疫化学研究中发现可能由于合成载脂蛋白A(APOA)异常的基本缺陷，与血脂结合较差引起高密度脂蛋白(HDL)降低，又不与极低密度脂蛋白(VLDL)结合引起向β-带移动的VLDL，形成本症，又在肝内外胆管阻塞性疾病中发现异常β-脂蛋白，其中含有较高游离胆固醇而非酯化部分，此种脂蛋白中蛋白成分为白蛋白及APOC，称为脂蛋白-X(LP-X)，血浆胆固醇常在500mg/dl以上，但甘油三酯正常，血浆澄清，发生机理不明 有人推测可能由于卵磷脂胆固醇酯酰转移酶(LCAT)缺陷所致，但至今未证实。此组疾病的诊断与治疗视不同原发病情而异。
第Ⅲ型 又称宽β-带型或阔β-病。此型血浆特征为胆固醇及甘油三酯均轻中度增高，尤以后者为多，使胆/甘比值<1，前者一般波动于200～500mg/dl之间，后者于150～700mg/dl之间，S₁在12～70者居多，密度<1.006，血浆稍浑，脂蛋白电泳分析时从β-至前β-均匀分布呈阔β-型。临床上较少见，有家族性及获得性二型：
家族性第Ⅲ型 为此型中主要部分，属隐性遗传。病人大多在20岁以上，各种年龄均可发病，男性多于女性，约占60～80%。以黄色瘤为特征，典型者有手掌纹状黄色瘤，呈橘黄色片状斑块，稍隆起，分布于手掌及手指屈面皱纹中。有时呈扁平状色素沉着，称掌纹黄色症，阳性率从20～70%不等。其次为结节状黄色瘤及结节疹状黄色瘤，常见于上下肢伸面肘部、膝部及臀部等处，呈大小不等隆起的成群结节，使表皮高低不平，结节疹状黄色瘤较单纯疹状黄色瘤为大，有联接合并倾向，且有红色底盘，阳性率30～100%。较少见者为筋腱黄色瘤，约占5～23%位于跟腱等伸筋外，此三型黄色瘤历时较久，质较韧，易窥及与扪及，此型中发生动脉粥样硬化者亦较多见，尤以早年发生冠心病者可达20～30%，脑血管及周围血管粥样硬化者约占10～20%。此外，约有1/4～1/2呈糖耐量减低或糖尿病、40%高尿酸血症，15%高血压及甲状腺功能减退症为常见伴随症。有肥胖者亦较多。此组又称家族性β-脂蛋白异常血症，由于载体蛋白APOEⅢ缺少，以致VLDL不能完善回到肝脏分解而残余脂蛋白在血流及脏器中积聚所致。
此型诊断有典型临床表现者较易，但症状不明显者必须依靠血胆固醇，甘油三酯测定辅以脂蛋白电泳分析，并须注意除外Ⅱ_b及Ⅳ型。
治疗：
❶饮食控制：适当限制总热卡，给低饱和脂肪、胆固醇及糖类食物，使体重恢复正常标准为本型主要治法，常可使黄色瘤等临床表现及血脂明显好转，饮食中脂肪、糖占热卡的比各为40%或脂肪更少些，其余为蛋白质，糖类一般每日每公斤体重5g以下，胆固醇<300mg/d，忌酒非常重要。
❷药物治疗： 可用于食物控制失败时给安妥明1～2g/d，分2～3次口服。亦可试用烟酸及α-甲状腺素。
❸对症治疗： 如有甲状腺功能减低者或痛风等者可针对病情采用特效治疗。
获得性第Ⅲ型 有甲状腺功能减退症、γ-球蛋白异常血症及偶见于糖尿病酮症酸中毒时。
第Ⅳ型 又称高前β-脂蛋白血症，内源性高甘油三酯血症。甘油三酯可从食物中摄入，包含于乳糜微粒中属外源性，也可主要从糖类由肝肠合成后以极低密度脂蛋白形式在血循环中运转，属内源性。此型高脂蛋白血症以VLDL及甘油三酯增高为特征，胆固醇一般正常。血清呈不同程度浑浊，胆/甘比值<0.8，空腹血浆中无乳糜微粒。VLDL颗粒直径约30～80nm，当甘油三酯>300mg/dl时可使血浆浑浊，但冷藏后无乳白色上层，S₁20～400，密度<1.006。内源性甘油三酯每日约有10～50g，占血浆中30～50mg/dl。
家族性高甘油三酯血症 这是一种常见的常染色体显性遗传病，以高甘油三酯及高VLDL为特征。发育年龄前临床表现不明显，发育后方出现血甘油三酯升高，空腹期血浆水平可达200～500mg/dl，电泳分析呈第Ⅳ型典型表现。本身少特征，但常伴有高血糖、高胰岛素血症、肥胖症、高血压及高尿酸血症。不少病人有糖尿病。早得冠心病及动脉粥样硬化者亦多见。但是否由于高甘油三酯血症引起尚有争议，一般认为与伴有糖尿病、肥胖、及高血压更有关系。此组病员平时甘油三酯仅轻中度增高，但如糖尿病控制较差、或嗜酒、或口服女性避孕药后，血浓度可明显升高，达1000mg/dl以上。有时甚而伴有乳糜微粒酿成混合型高脂血症(即第Ⅴ型)，以致发生疹状黄色瘤及胰腺炎等表现。
本症虽已知为单基因突变的显性遗传病，但其发病机理与生化缺陷未阐明。一般认为糖尿病、肥胖与本症的关系属偶合，因有糖尿病者未必有本症，有本症者未必有糖尿病，二者由于不同遗传因素引起，但当这些疾病凑合于同一病者则甘油三酯血症升高可非常明显。与肥胖的关系亦然，当体重减轻至正常时，血甘油三酯增高可减轻，反之则较重。本症诊断主要依靠生化测定及血脂蛋白电泳分析。当证实属第Ⅳ型高脂蛋白血症后尚须检查其直系亲属是否有相似疾病。
治疗：限制总热量、避免蔗糖等甜食、减少饱和脂肪酸和胆固醇使体重恢复且维持于标准范围为本症治疗的基本措施，每日胆固醇在500mg以下，饱和与不饱和脂肪的比为<1，每周体重下降约1斤左右。禁酒或限制亦重要，使甘油三酯下降至200mg/dl以下，如未能奏效者尚须强调体育锻炼，药物治疗仅用于上述措施完全无效时。安妥明为首选药物，每日1～2g，分二、三次口服，常于2周内可使甘油三酯明显下降，可达原来水平75%以下，如与上述治疗同用，则疗效尤佳，甘油三酯可降至150mg/dl以下，胆固醇亦稍下降至200mg/dl以下。但此药可引起恶心、腹胀、腹泻等胃肠症状，常于初用后第1月内发生；继以肝功能损害，谷草（及丙）转氨基酶 (SGOT,SGPT)可上升，影响胆红质代谢而使胆石症发生率增加约2倍；且常引起白细胞低下、出血倾向，特别是并用抗凝剂时宜减量；偶有增加心室应激性，严重者须停药； 也可引起肌痛、肌炎、脱发、男性性欲减退、乳房胀痛等副作用。烟酸亦可试用。
获得性高甘油三酯血症 许多疾病中可出现本症，尤以内分泌-代谢病为多见，包括胰岛素依赖型及非依赖型糖尿病、糖原累积症中第Ⅰ型(Von Gierke病)、先天性及获得性脂营养不良症、肢端肥大症；肾脏引起者有尿毒症（慢性肾功能衰竭）；肝脏病中急性肝炎；免疫病中单株丙种球蛋白病变(骨髓瘤、巨球蛋白血症、淋巴瘤); 应激反应引起者有急性心肌梗塞、广泛灼伤、急性重症败血症等； 药物引起者有女性避孕药雌性素及酒精等。引起本症的发病机理可概述如下： 在非胰岛素依赖性糖尿病中由于周围组织胰岛素受体的敏感性和数量减少 发生胰岛素抗药性，血清胰岛素浓度增高，但由于脂肪细胞膜上受体不敏感，脂肪分解抑制减弱（分解增多），游离脂肪酸生成增多，入肝脏后转化为甘油三酯增多，加以胰岛素促进脂肪合成增多引起血清中VLDL及甘油三酯中度升高。在胰岛素依赖性糖尿病中，胰岛素绝对缺乏导致脂肪分解加速加强，游离脂肪酸入肝而生成甘油三酯和酮体，毛细血管壁脂蛋白脂肪酶活性(表现于肝素化后脂肪分解活性，简称PHLA)减低，于是乳糜微粒及VLDL分解减弱而血浓度增高。前者主要形成第Ⅳ型、后者形成第Ⅰ及Ⅴ型高脂蛋白血症。糖原累积症(Ⅰ型)中由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶，糖原分解困难引起低血糖症，刺激脂肪分解生成脂肪酸增多，于是VLDL增多而发生本症。肢端肥大症及脂营养不良症中主要由于胰岛素受体耐药性而VLDL分泌增多。雌激素及避孕药可能有抑制PH-LA作用而引起本症。酒精（大量）进入肝脏后与辅酶Ⅰ(NAD⁺)结合经脱氢酶氧化为CH₃CHO与还原型辅酶Ⅰ(NADH)+H⁺，于是肝脏游离脂肪酸β氧化受阻而与α-甘油磷酸结合形成甘油三酯增多。尿毒症中发生本症的机理与非胰岛素依赖型糖尿病相似，由于周围组织呈胰岛素耐药性而肝脏合成VLDL及甘油三酯升高。高γ-球蛋白血症中IgG及IgM-5脂蛋白中VLDL或/及残余脂蛋白(Remnant)形成免疫复合物抑制VLDL等分解，于是血浓度升高，系统性红斑狼疮中IgG、IgM与肝素结合而抑制脂蛋白脂肪酶活性，形成本症；肝炎时则LCAT受抑制，胆固醇与卵磷脂中脂酸结合减少，于是VLDL增高； 应激反应中VLDL合成增多、分解减少而血浓度增高。此组疾病的诊断治疗视不同病情而异。
第Ⅴ型 又称混合型高脂蛋白血症、混合型高甘油三酯血症。以乳糜微粒及甘油三酯明显增高为特征。血浆浑浊，冷藏过夜后常发生奶油盖，甘油三酯500～5000mg/dl，胆固醇200～1000mg/dl，胆： 甘比值在0.2～0.4之间。此型亦分家族性及获得性二类。
家族性第V型 与第Ⅰ型不同仅于成年人肥胖者中发病，常有糖尿病家族史，糖耐量多减低，男女均可患病，但以30岁以上男性较多见。起病时有急腹痛，呈急性胰腺炎症群，血清淀粉酶早期常一度升高。此后常有类似发作，甚致进行剖腹探查。久病者肝脾肿大，有疹状性黄色瘤脂血症性视网膜病变。不少病者有嗜酒史，往往伴高尿酸血症。但在此组中冠心病少见。实验室检查呈典型血浆已如前述，如发现有此浑浊血浆伴奶油盖者对诊断颇有帮助。必须注意分析是否属高乳糜微粒及甘油三酯血症性腹痛，尽量避免不必要的剖腹探查。从高浓度的甘油三酯、胆固醇结合临床症群已可提示本症。再进一步检查肝素及脂蛋白脂肪酶活性，以便与Ⅰ型区别，前者存在，后者缺如，可鲜明鉴别。此外尚须除外继发性Ⅴ型。此型治疗以饮食治疗恢复正常体重为首要措施。给低热卡、低脂肪饮食，每日脂肪占总热量的5%以下，热量须视具体体重而定，一般每小时每公斤体重1cal以下，肥胖者不宜超过1200cal、甚而限至1000cal以下，蛋白质占热卡总量20%。禁酒、停用女性避孕药。如失效者可口服安妥明，每日1～2g。或烟酸，每日3～6g，分三次口服。急腹痛等可给对症治疗。近年来试用雄性激素类及孕酮类类固醇，此类激素可加强由肝素释放的肝脂肪酶活性，使PHLA增高。此类激素有炔诺酮，19去甲-17α甲基睾酮(norethindrone),oxandrolone等制剂。
获得性第Ⅴ型 包括未控制的糖尿病、糖原累积病、尿毒症、丙种球蛋白异常血症、酒精过量、肾病综合征、甲状腺功能减退症等。