非何杰金淋巴瘤non-Hodgkin lymphoma

系淋巴瘤的一种类型。按肿瘤组织增生的细胞类型又可分为4类：网状细胞肉瘤；淋巴母细胞性淋巴瘤；淋巴细胞性淋巴瘤；巨滤泡性淋巴瘤。本病临床表现变化极大，可原发于淋巴结，亦可先发生在扁桃体、鼻咽部、胃肠道、脾脏、骨骼、皮肤等淋巴以外的组织；病变依次按淋巴结转移，也可远播其他淋巴结；可单组淋巴结肿大，亦可全身广泛浸润。凡浸及的器官均有其相应表现。可用放疗、化疗及手术治疗等。

非何杰金淋巴瘤

非何杰金淋巴瘤又称淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤，是一组具有不同的组织学变化、起病部位和临床所见的淋巴瘤。此组淋巴瘤的临床症状、病理、扩散方式和治疗反应等均不同于何杰金病。儿童时期非何杰金淋巴瘤较何杰金病多见，平均发病年龄比急性白血病高，男性发病比女性高3倍。
病变部淋巴结肿大，早期淋巴结包膜尚完整，以后由于肿瘤浸润，正常结构消失。瘤细胞突破淋巴结包膜，可浸润到周围脂肪及结缔组织。淋巴结内纤维增生，有时可见出血与坏死。
过去根据受累淋巴结内的主要细胞分为淋巴肉瘤和网状细胞肉瘤两大类。近年来，Rappaport将本病分为两大类型，即淋巴细胞型与组织细胞型； 又根据组织浸润情况，每型分为结节型与弥散型。淋巴细胞型又进一步分为分化良好和分化较差两型。
这种分型对儿童非何杰金淋巴瘤的预后指导意义不大，因几乎所有的病例都是弥散的淋巴细胞型，而预后最好的混合结节型于儿童时期极少见。根据近代免疫学概念，淋巴细胞可分为T、B及U（不定型细胞）三种。原发于纵隔的非何杰金淋巴瘤可能来源于胸腺T淋巴细胞，原发于腹腔的可能来源于B淋巴细胞。免疫分型与病理分型尚无明显关系，但将来的趋势是以免疫分型为主。
临床症状因肿瘤部位及其扩散程度而异。肿瘤可起源于单一淋巴结或同时发生于多数淋巴结。一般好发于颈、纵隔、肠系膜、扁桃体、腺样体和鼻窦等部位； 发生于周围淋巴结或中枢神经系统，侵犯眼眶、乳房、皮肤、骨胳等部位的也不少见。病情发展迅速，开始即可扩散分布，淋巴结迅速增大后可粘成一巨大肿块。肿大的淋巴结可引起压迫症状。原发于腹腔的可引起腹痛，甚至产生肠梗阻。发生于肠道的常诱发慢性、复发性肠套叠。纵隔淋巴结肿大可压迫大血管或阻塞气道而造成呼吸困难甚至突然死亡。病变广泛时可有发热、乏力和厌食等全身症状： 尚可有腹水、胸水等。
儿童非何杰金淋巴瘤广泛侵犯骨髓和中枢神经系统者比较多见。约20～30%侵犯骨髓与血液，其临床与血象改变很难与急性淋巴性白血病鉴别。
临床分期同何杰金病，但分期对本病意义不大，因诊断时绝大多数病变已非局限于某一部位。其Ⅳ期有骨髓或中枢神经系统侵犯。
Burkitt型淋巴瘤为细胞分化差的类型，虽多见于非洲，但世界各地都有散发病例，我国亦有发现。其临床特点是多有颌骨病变，常因鼻涕中带血和面部肿胀先到五官科就诊，同时可有腹部膨大、偏瘫或其他淋巴结外肿瘤所产生的症状，但很少侵犯脾、纵隔淋巴结或周围淋巴结，也很少发生白血病。
诊断主要根据肿瘤生长的部位、短期迅速增长的病史和病理活体组织检查。纵隔淋巴瘤X线摄片，可见肿瘤阴影位于中央，向两侧发展，当其压迫气管造成呼吸道梗阻时，可立即进行放射治疗，若肿瘤缩小，亦有助于诊断。胸水或腹水检查出瘤细胞有诊断意义。未合并白血病或无骨髓侵犯者，周围血象一般正常。有广泛浸润者，血浆尿酸和乳酸脱氢酶增加。
须与横纹肌肉瘤、尤文骨肉瘤、成神经细胞瘤，何杰金病以及淋巴结的其他良性或恶性肿瘤鉴别。
治疗原则同何杰金病，所不同者，本病早期多已有扩散，有潜在病灶，故即使第Ⅰ、Ⅱ期也应考虑联合应用放射治疗与化学治疗。脏器型肿瘤如回盲部淋巴肉瘤可手术切除。术后进行化学和放射治疗。原发于腹腔的肿瘤可全腹照射2400rad，并进一步对发现的瘤体进行照射。对呼吸道梗阻、颅神经瘫痪或肠梗阻等局部压迫症状，放射治疗可起到急救作用。
联合化学治疗有效药物有长春新碱、环磷酰胺、强的松、阿霉素等。疗效较好者有COP方案： 第一天静脉给环磷酰胺800mg/m2、长春新碱2mg/m2; 第1～5天口服强的松60mg/m2，每周一疗程，共6疗程。CMV方案：第一天环磷酰胺800mg/m²; 第三天氨甲喋呤20mg/m²肌注； 第4天长春新碱2mg/m2静注，休息8～11天，为一疗程，共5疗程。缓解后是否需要维持化疗以及维持多久，尚不肯定。可用原方案每月一疗程，共用一年，或用6-MP、MTX、环磷酰胺等维持。
由于早期常有广泛转移，故开始治疗时应考虑大量肿瘤细胞破坏可能造成的高尿酸及高钾血症，故应给别嘌呤醇及大量输液治疗。合并白血病的治疗同急性淋巴性白血病。
近年非何杰金淋巴瘤的生存期已明显延长，经合理治疗复发者多发生于6个月内，缓解一年以上则较少复发。化疗一般应持续18～24个月。合并白血病或中枢神经病变或原发于纵隔、腹腔者预后不佳。

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非何杰金淋巴瘤

除何杰金病以外淋巴网状组织的各种恶性肿瘤，大多属于非何杰金淋巴瘤。非何杰金淋巴瘤以各类淋巴细胞系各阶段细胞的恶性肿瘤为主；由于历史发展的原因，还包括属于单核巨噬细胞的组织细胞恶性肿瘤在内。这些恶性淋巴瘤的病理与临床特点基本上与何杰金病类似，但有以下不同：
❶多数学者认为何杰金病是一个单独疾病，各例之间的差异不大；而非何杰金淋巴瘤则为一组疾病，不同型的病例由不同的恶性细胞组成，各例之间的差异较大；
❷在细胞组成上，同样有肿瘤性与反应性两种成分，但反应性成分所占比例远较何杰金病为少；
❸病情发展较快，淋巴转移与血行转移远较何杰金病为多见；
❹淋巴结以外组织与器官的侵犯较何杰金病为多见，且出现较早；
❺在诊断时病变的范围常较广泛，晚期病例较多；
❻全身性症状较何杰金病少见，且发生较晚；
❼造血系统受侵犯的机会较多，并发白血病多见，而白血病在何杰金病十分罕见；
❽对放射与化学治疗的疗效不如何杰金病恒定，部分病例疗效甚差。
病因和发病机理 非何杰金淋巴瘤的病因至今尚未完全明了，但从动物实验与临床观察的资料说明与病毒、遗传、免疫功能障碍等因素有关。与白血病相似，现有很多实验证据说明病毒能诱发淋巴瘤，但需要一定条件。
病毒病因学说在发生于非洲的Burkitt淋巴瘤中已得到大量事实的支持，与疟疾有关的免疫过程可能激活潜伏的致瘤病毒。此种DNA病毒，即E-B病毒，在鼻咽癌与传染性单核细胞增多症的病因上也占有重要的位置。现尚不知何种因素决定此种病毒感染的最后结果。
淋巴瘤的发生与机体免疫功能障碍密切相关。应用免疫抑制剂治疗的肾移植患者，淋巴瘤的发生率明显上升。
遗传因素亦可能与淋巴瘤的发生有关。在Burkitt淋巴瘤，据称第14对染色体的长臂有特异性易位，并认为是淋巴瘤某些类型的标记。
在非何杰金淋巴瘤的一些类型，病变开始于淋巴结，向邻近区域扩展，基本上类似何杰金病；而另一些类型虽开始于局部肿瘤，早期即出现广泛的扩散，例如低分化淋巴细胞型淋巴瘤，很容易发展为白血病，而组织细胞型淋巴瘤则不易发展为白血病。
病理 虽然Rappaport (1966)分类法存在着一些缺点和明显的不合理，但当前多数学者仍然广泛采用。
各型淋巴瘤的肉眼病变相似，一般都是一组淋巴结肿大，质地坚实。早期各淋巴结保持其分界，可以活动。晚期由于包膜及其周围组织被浸润，因而互相粘连，甚至融合成团。切面呈灰白色或淡红色，均匀细致而较脆，呈鱼肉状。
在显微镜下观察，可见正常结构破坏，弥漫性者，淋巴滤泡与淋巴窦消失； 结节性者，淋巴滤泡可全部或部分保存。早期可只有淋巴结部分受累。虽可存在少量反应性成分，肿瘤细胞排列紧密，细胞成分比较单一，与何杰金病细胞成分复杂有明显的不同。但由于来源于同一个原始的间叶细胞，具有多向分化的特点，各型淋巴瘤都不是单纯由一种细胞组成，例如在淋巴细胞型或多或少有些组织细胞存在，不过以淋巴细胞为主。病变进一步发展，可侵犯淋巴结包膜与包膜外的脂肪组织，在包膜中与包膜外有瘤细胞浸润，此为诊断重要根据之一。包膜外小静脉腔内如充满有核的血细胞时，往往提示并发白血病的可能，应进一步检查确定。
各型的组织学特点：
淋巴细胞型淋巴瘤 即淋巴肉瘤，分为二型：
❶高分化淋巴细胞型：在光镜下常见淋巴结结构完全破坏，为密集的肿瘤性淋巴细胞所代替。此种细胞在形态上与“成熟”的小圆形淋巴细胞相似，体积小，胞浆少，大小比较一致。核圆形，染色质凝集呈粗颗粒状，往往不见核仁，分裂像少见。此型可为结节性，但弥漫性较多见，与慢性淋巴细胞白血病的淋巴结改变在形态上相似，须结合临床与血液学所见方能作出鉴别；
❷低分化淋巴细胞型： 基本上与高分化淋巴细胞型相同，惟肿瘤性淋巴细胞的体积较大，胞浆增多，淡染，核大，核形不规则，染色质常凝集，核仁不常见。
组织细胞型淋巴瘤 原称网状细胞肉瘤，与淋巴细胞型相似，惟瘤细胞体积较大，胞浆较多，核不规则，多形性比较明显，有些可见核偏位或肾形的特点。核染色质粗大，呈空泡状，常有核仁。核分裂像、核碎片与吞噬核碎片等现象多见。
混合细胞型淋巴瘤 肿瘤由淋巴细胞与组织细胞两种成分构成，各占相当比例。随着病变的进展，可发展为组织细胞型或未分化型。
未分化型淋巴瘤 由体积较大的未分化细胞组成，胞浆量多少不等，一般均较少。核大，约为小淋巴细胞核的2～4倍，圆形、卵圆形或有轻度凹陷。核染色质纤细，含有单个核仁。可出现少数组织细胞或原淋巴细胞，一般均为弥漫性。此型应与Burkitt淋巴瘤相鉴别。
临床表现 无痛性进行性淋巴结肿大是最常见的首发症状，但有1/3患者因结外病变而就诊，包括胃肠道肿块、皮肤结节、肺部病变、骨胳疼痛等。在全病程中，消瘦、发热、盗汗、乏力、皮痒等全身性症状约见于50%患者。在中国医学科学院肿瘤研究所1958～1968年经病理证实的非何杰金淋巴瘤536例中，以表浅淋巴结肿大为首发症状者占50%，其中以颈部最多(39%)，腹股沟与腋窝均较少见。其次为头颈部(24%)与腹部(18%)，胸部与其他症状则较少。在淋巴细胞型与组织细胞型之间，除头颈部症状多见于组织细胞型(29%，而淋巴细胞型为21%)、腹部症状多见于淋巴细胞型(21%，而组织细胞型为14%)以外，其他首发症状大致相似。
本类淋巴瘤患者出现全身性症状者较何杰金病为少，出现时间较晚。上述非何杰金淋巴瘤536例的全病程中，出现全身性症状者281例，占52%。其中以消瘦(29%)与发热(24%)较多见，乏力(17%)，盗汗(8%)与皮痒(7%)则较少见。淋巴细胞型与组织细胞型在全身性症状的表现方面差别不大。
上述536例在就诊时，根据病史与各项检查，包括少数病例因有手术适应证而进行剖腹探查在内，在淋巴组织中，颈部淋巴结受侵(72.7%) 占首位，其次为腋窝(31.7%)与腹股沟(30.8%)淋巴结。咽淋巴环(包括鼻咽部、扁桃体、软腭与舌根部)受侵亦不少见，共占39.3%。肠系膜淋巴结、纵隔与肺门淋巴结和脾肿大均在9%左右。在结外器官中，肝肿大比较多见(27.2%)。不过，临床上肝肿大并不一定表明肝脏已受淋巴瘤侵犯。其次为部位不明的腹部肿块(8.0%)与小肠病变(7.7%)，皮肤病变与皮下结节均在4%左右，鼻腔、胃与眼眶侵犯均在2%左右，其余部位的侵犯则限于少数或个别病例。
总之，非何杰金淋巴瘤的侵犯部位以浅表淋巴结、咽淋巴环、脾脏等最为多见，其他各系统、各脏器均可受侵犯。
实验室检查 在本病诊断之初，大多数患者血象正常，白细胞增多或减少均不多见； 在个别病例出现少数形态异常的淋巴细胞，可能为诊断提供线索。在未治的早期病例，明显的贫血与血小板减少相当罕见。不过，在晚期，近半数病人可有程度不等的贫血。虽然溶血性贫血可能发生，尤其在高分化淋巴细胞型淋巴瘤，大多数患者贫血的原因系由于红细胞的增生减低。晚期患者的白细胞或血小板减少，多数由于治疗的副作用，其次由于肿瘤侵犯造血系统，少数由于脾机能亢进。
根据作者的经验，在Ⅲ、Ⅳ期非何杰金淋巴瘤病人中，出现肿瘤细胞骨髓侵犯者近20%，出现白血病者近30%，可见在晚期病例中，几乎近半数有血液学异常。这里所谓“骨髓侵犯”，系指淋巴细胞在骨髓中明显超出正常范围，且有原始与幼稚细胞出现，而外周血液中无相应的改变而言。在本病的晚期患者，发生白血病者虽不罕见，但发生率随各型而不同。淋巴细胞型淋巴瘤占全部病例的10%左右，急性多见，慢性次之。组织细胞型淋巴瘤并发白血病者较为少见。
尿酸在血或尿中可能增加，但多数正常。血钙增多经常表示骨胳有破坏性改变。早期病例的血浆蛋白一般在正常范围内，但当病情发展时，白蛋白与球蛋白常低于正常。单克隆异常蛋白峰在电泳图上偶可发现。自体免疫性溶血性贫血亦可能发生，这种病例的抗人球蛋白试验可能阳性。
诊断与鉴别诊断 只有在活体组织标本中，观察到典型的病理改变，才能作出各型淋巴瘤的诊断。活体组织标本通常来自手术切除的体表淋巴结，亦可来自其他部位，如扁桃体、脾、肝、肠、皮肤和骨髓等。
如临床表现以体表淋巴结肿大为主者，需与淋巴结肿大的各种疾病鉴别(参见“何杰金病”条)。少数患者(2～4%)既无淋巴结肿大或腹部肿块，胸部X线摄影也无异常，诊断常发生严重困难。此种病人常由于发热、盗汗或体重减轻等而就诊，腹膜后淋巴结可能是病变的场所，淋巴造影有时可提供诊断的线索。剖腹探查，包括肝脏与淋巴结活检以及脾切除在实际工作中很少采用。剖腹探查主要用于早期病例需要准确分期者，以便决定治疗方法。
少数患者在就诊时唯一的临床表现是纵隔肿块，对这种病例，纵隔镜检查与活检可能得出正确的诊断。
预后及病程 影响本病患者预后的因素大致与何杰金病相同，其中病期与类型尤为重要，而晚期病例出现的缓急又与类型有关，故病理组织学类型为患者预后的关键。当前广泛采用的Rappaport(1966)分类虽已陈旧，有缺点，但有一定实用价值。
首先，在同一细胞类型中，结节性与弥漫性的预后有显著的差别，结节性患者50%存活的时间一般在5年以上，而弥漫性则在2年左右或2年以下。但在结节性中，组织细胞型的预后较差，而在弥漫性中，高分化淋巴细胞型则较好。因此很多作者主张将非何杰金淋巴瘤分为预后较好与预后较差两组，前者包括除组织细胞型以外的所有结节性，加上弥漫性高分化淋巴细胞型，后者包括除高分化淋巴细胞型以外的所有弥漫性，加上结节性组织细胞型。
现代的治疗方法虽不一定能延长患者的生存时间，但至少能减轻症状，改变病程。在经过治疗的病例，淋巴结极度肿大者非常少见。死亡的原因可因肿瘤广泛扩散所导致的全身恶病质或某一器官(如骨髓、肺、胃肠、肾等) 的功能衰竭。由于抗体生成障碍或粒细胞缺乏所致继发性感染也是死亡的常见原因。少数病人可因血小板减少性出血死亡。
治疗 本病对化学治疗与放射治疗都比较敏感，部分早期结节性患者可因放射治疗而痊愈，联合化疗亦可治愈部分弥漫性组织细胞型患者。但对多数患者这两种疗法均不能得到长期无病生存，与当前何杰金病的疗效相比，仍有相当大的差距。
综合治疗的原则： 基本上与何杰金病相同，局部病变(Ⅰ,Ⅱ期)以放射治疗为主，广泛病变(Ⅲ、Ⅳ期)以化学治疗为主。不过，与何杰金病比较，非何杰金淋巴瘤的全身性症状虽较少见，但在诊断时病变的范围常较广泛，淋巴结以外的器官与造血系统受侵犯的机会较多，病变的发展较快。因此，全身性治疗更为重要。
对预后较好组的Ⅰ或Ⅱ期，采用受侵区域或扩大至邻近部位的根治性放射治疗，亦可加用辅助性化学治疗(尤其在Ⅱ期)。对Ⅲ或Ⅳ期，采用单药或联合化学治疗，巨大肿块加姑息性放射治疗。
对预后较差组的Ⅰ或Ⅱ期，采用受侵区域或扩大至邻近部位的根治性放射治疗加辅助性联合化疗，可用CMOPP,BACOP,COP或ABP等方案。对Ⅲ或Ⅳ期，则以上述联合方案的化学治疗为主，受侵部位加姑息性放射治疗。
化学治疗 几乎所有对何杰金病有效的化疗药物，对非何杰金淋巴瘤均有效，但各型对同一药物的敏感性不完全相同。烷化剂一般均有效，环磷酰胺的疗效似较氮芥为优，恰与何杰金病相反。环磷酰胺与苯丁酸氮芥（瘤可宁）是较常用的烷化剂，两者对淋巴细胞型的疗效均高于组织细胞型。长春新碱的疗效优于长春花碱，这与何杰金病不同。三种最有效的药物(环磷酰胺、长春新碱与强的松)虽总的有效率约在50～70%，但完全缓解率均低于20%，而且缓解时间均较短。烷化剂单一用药后，预后较好组的完全缓解率为40%左右，而预后较差组则为12～20%，两组有明显的差别。长春新碱或强的松的治疗也获得类似的结果。
自1969年采用联合化疗以来，疗效有明显提高。目前常用的联合方案有以下几种：
COP方案：
环磷酰胺(C)400～600mg/m²，每周2次，静注
长春新碱(O)1.4mg/m²·w，静注
强的松(P)40mg/m²·d，口服
连用6～8周为一疗程。
COP(B或A)P方案：
甲基苄肼(P) 100mg/m2·d，分2或3次口服，第1～14天。
强的松(P)40～60mg/m²·d，分3次口服，第1～14天，以后逐步减量至完全停用；只用于第1与第4周期。
连用2周后休息1周，为1周期；4～6周期为一疗程。
注： COBP方案是以争光霉素(B)(10mg/m²每周2次，肌注)代替COPP方案中的甲基苄肼，其余同COPP方案。COAP方案是以阿糖胞苷(A)(50mg/m²，每周二次，静滴)或环胞苷(100～150mg/m2，每周2次，静滴)代替COPP方案中的甲基苄肼，其余同COPP方案。
CHOPP方案：

4周为一周期，4～6周期为一疗程。
多种联合化疗方案对预后较好组Ⅲ、Ⅳ期患者的疗效均较好，不但完全缓解率高(50～70%)，中数缓解时间也较长(21～46月)。在预后较差组中，目前对弥漫性组织细胞型淋巴瘤已取得较好的疗效，完全缓解率在40～70%以上。联合化疗方案对其他各型的疗效较差。
放射治疗 对非何杰金淋巴瘤局部放射治疗的原则基本上与何杰金病相同，即应用高能、广野、大剂量的治疗方法，一般均能使肿块缩小，甚至消失，Ⅰ与Ⅱ期患者的5年生存率各型之间差异很大，总平均数在30～60%之间。与何杰金病相同，姑息性放射治疗对局部巨大肿块或器官侵犯有重要的症状缓解作用。
其他疗法 由于非何杰金淋巴瘤原发于淋巴结以外器官的病变较何杰金病远为多见，故在治疗上外科手术对前者也更为重要。例如原发于胃、小肠、肾等的淋巴瘤，应根据适应证先作手术切除，然后进行放射及（或）化学治疗。
中医中药与免疫疗法基本上与何杰金病相同。