长春碱类

长春碱类得自夹竹桃科(Apocynaceae)植物长春花(Vinca rosea Linn,)。民间用全草治疗糖尿病等，后发现它有降低白细胞作用。1959年首次报道长春花生物碱对小鼠白血病P1534有抑制作用。从长春花中分离出60余个生物碱，其中4个生物碱： 长春花碱(vincaleukoblas-tine,vinblastine,VLB)，长春新碱(vincristine,leuroc-ristine,VCR)，环长春碱(leurosine)和异长春碱(leuro-sidine,vinrosidine)除对小鼠白血病P1534外，还对其它多种移植性动物肿瘤有活性。四碱均为吲哚碱的维尔苄明(velbanamine)和二氢吲哚的文多林(vindoline)通过碳-碳桥联的二聚体，相互间的结构差异较小。分子的两组分无抗肿瘤活性。环长春碱和异长春碱对小鼠白血病P1534的抑制率比长春花碱强，但初步临床试用显示长春花碱和长春新碱较其余两者优越。
长春花碱和长春新碱快速并高亲合地与微管蛋白结合，阻止其聚合，两者与微管蛋白结合的自由能和结合量相等。这种和微管蛋白结合的性质亦为柄型大环的美登素和木脂素、鬼臼毒素所共有。长春碱类阻止细胞于有丝分裂中期。现认为本类药物对细胞杀伤主要由于与微管蛋白结合引起有丝分裂纺锤体和其它微管解聚所致。在高浓度时可观察到长春花碱抑制DNA和RNA的合成。

在小鼠白血病L1210和P388细胞株中长春新碱以载体转运透过细胞膜，长春花碱竞争性地抑制细胞摄取长春新碱，说明两者具有共同的膜载体。对长春花碱抗药的人体白血病或淋巴细胞的高分子量的膜糖蛋白的量增加。在组织培养中，低浓度的谷氨酸、天冬氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸和精氨酸可完全逆转长春花碱的细胞毒作用。在体外，长春花碱和长春新碱能加强急性髓细胞摄入甲氨蝶呤。体内在给MTX后24小时给VCR有协同作用。25%长春新碱和75%阿霉素合并用药，使小鼠白血病L1210生命延长率增高。同时给四氢叶酸和长春新碱使毒性和抗肿瘤活性均减低。但延迟四氢叶酸的给药时间，则能减低毒性而不影响其抗肿瘤活性。长春新碱和柔红霉素，长春新碱以及长春花碱和阿霉素相应在艾氏腹水瘤细胞和小鼠白血病P388细胞中表现交叉耐药。
静注长春花碱和长春新碱在人体血药浓度变化均呈三相。长春花碱的各相半寿期为3.9分钟，53分钟和20小时，长春新碱的为0.85分钟、7.4分钟和164分钟。在给药后72小时内，长春花碱从尿和粪相应排出给药量放射性的14%和10%。长春新碱从尿和粪相应排出12%(6%代谢物)、69%（约一半代谢物）。长春新碱给药后很快集中于胆汁，2～4小时后在胆汁中药浓度为血液中的100倍。排出的代谢物保持原药的双吲哚骨架，主要变化在侧链。长春花碱的一个代谢物经鉴定为具有细胞毒的乙酰长春花碱。
长春花碱和长春新碱为临床广泛应用的抗癌药，临床上用其硫酸盐，是合并用药方案中常见的组分。用于治疗淋巴肉瘤、何杰金病、睾丸病、绒癌、肾母细胞瘤、头颈部肿瘤、神经母细胞瘤（长春新碱为治疗此病的最有效药物之一）、乳腺癌和肺癌等。两者的差异为长春新碱对淋巴细胞白血病，尤其是对儿童患者的诱导缓解明显。长春花碱则更多用于何杰金病。
长春花碱和长春新碱在结构上只是N-CH₃和N-CHO之差，作用机制相似，两者的主要毒性则有明显差异。长春花碱主要毒性是抑制骨髓，尤其是对白细胞明显，在给药后4～7天白细胞降至最低点。大剂量下产生神经系统毒性。长春新碱主要毒副作用在神经系统，产生外周神经系统疾病。长春新碱对骨髓抑制较轻，使血小板发生异常凝聚。有报道以阿霉素和长春新碱治疗的转移乳癌病人中，48%血小板超过40万/mm2。此外，长春新碱对治疗自发性血小板减少性紫癜有效。
长春花碱和长春新碱均以硫酸盐作注射剂。长春花碱硫酸盐的剂量为2.5～8mg/m2每周一次，总量60～80mg。长春新碱硫酸盐成人0.4～1.4mg/m2，每周一次，总量10～20mg。
为寻找更好的药物，曾对这类生物碱的分子结构进行了改造。着重于改变含有较多功能基的文多林部分。4-去乙酰-23-酰胺长春花碱（长春花碱酰胺）是较有希望的一个。其作用机制与长春花碱与长春新碱同，对动物肿瘤的抗瘤谱亦相似，但较广。临床试用对急性淋巴细胞和粒细胞白血病、乳腺癌和黑色素瘤显示疗效，并对其它实体瘤如肺癌、睾丸瘤亦见效。它的毒性介于长春花碱和长春新碱之间，对神经系统毒性较长春新碱弱。对造血系统的毒性为限制剂量的因素，白细胞的降低甚于血小板。
环长春碱在低温以三氧化铬氧化得环长春新碱。后者毒性较低，为长春新碱的1/7，长春花碱的1/4。初步临床试用已观察到抗肿瘤活性，且未见神经系统毒性。但发现有血管舒缩的作用而引起的高血压或低血压，故必须较低速度点滴。