长效口服甾体避孕药

为了避免短效口服避孕药频繁服药的弊端，近代研究寻找长效口服避孕药，服用一次可维持较长时间的避孕效果。我国试制成功长效雌二醇环戊醚 (或称炔雌醇环戊醚，或简称炔雌醚)，具有长效避孕作用，并与一种短效孕激素制成复方剂，服用1粒，可避孕一个月，1969年开始临床试用，避孕效果好，但类早孕反应等副作用较高。近年来，将服用剂量减少，药物副作用有所下降。
适应证与禁忌证 长效口服甾体避孕药除有血栓栓塞病史、高血压、明显浮肿、急慢性肝炎、肾炎、糖尿病、子宫肌瘤、乳房肿块及年龄超过40岁者不宜使用外，其他育龄妇女都可应用。
避孕机理 长效口服甾体避孕药的避孕机理，主要是利用炔雌醚达到长效避孕作用。该化合物从胃肠道吸收后，贮藏在脂肪组织内缓慢释放，作用持久。孕激素为辅助成分，可使子宫内膜转化，因其作用较短，作用消退时，促使子宫内膜剥脱，引起类似月经的撤退性出血。检查服药者的尿内雌激素、孕二醇及血、尿中黄体生成素(LH)，证实药物有抗排卵作用。基础体温呈单相、阴道涂片、子宫颈粘液及子宫内膜活组织检查，均显示排卵功能受到抑制。用黄体生成素释放激素(LH-RH)作垂体兴奋试验，提示反应减弱，药物的抗排卵作用，可能是由于炔雌醚反馈抑制了下丘脑-垂体轴的功能。
常用长效口服避孕药 现已应用的复方炔雌醚月服片有以下4种：
(1) 复方炔雌醚-混旋18-甲基炔诺酮月服片 (又称复方18-甲基炔诺酮月服片): 全量片含炔雌醚3mg、dl-18-甲基炔诺酮12mg。第1片于月经来潮第5日中午服用，以后每28日服1片，在头3个月服药，每次加服炔雌醚0.3mg。有效率达98.0%国际妇女年。减量片含炔雌醚2mg、dl-18-甲基炔诺酮10mg。第1片于月经来潮第5日中午服用，5日后(即月经来潮第10日)服第2片，以后按第1片服药日期，每月服1片。有效率为95.6%（国际妇女年）。
(2) 复方炔雌醚-氯地孕酮月服片： 全量片含炔雌醚3.3mg、氯地孕酮15mg。第1片于月经来潮第5日中午服用，隔20日服第2片，以后每隔30～31日服1片。有效率达98%（国际妇女年）。
(3) 复方炔雌醚-16-次甲基氯地孕酮月服片 (又称复方16-次甲基氯地孕酮月服片): 全量片含炔雌醚3.3mg、16-次甲基氯地孕酮10mg。第1片于月经来潮第5日中午服，隔20日后服第2片，再隔20日服第3片，以后每隔28日服1片。有效率达98%国际妇女年。减量片含炔雌醚2.5mg、16-次甲基氯地孕酮12mg。第1片于月经来潮第5日中午服，5日后(即月经来潮第10日)服第2片，以后按第1片服药日期，每月服1片。有效率为89.1%（国际妇女年）。
(4) 复方炔雌醚-氯地孕酮-dl-18-甲基炔诺酮月服片 (简称“三合一”月服片): 此减量片内含炔雌醚2mg、氯地孕酮6mg、dl-18-甲基炔诺酮6mg。第1片于月经来潮第5日中午服，5日后(即月经来潮第10日)服第2片，以后按第1片服药日期，每月服1片，有效率为96.8%（国际妇女年）。
药物副作用 由于目前各种复方炔雌醚月服片中，所含的孕激素成分都不具有长效作用，在大部分时间里不能对抗炔雌醚的副作用，因而类早孕反应等现象还颇为多见。特别是服用全量片者格外明显，服用减量片者不仅副反应发生率较低，程度减轻，而且月经失调也会得到较好的调整。主要副作用有以下几种：
(1) 类早孕反应：包括恶心、呕吐、食欲不振等，往往出现于服药后8～10小时，故于中午服药可减少反应。服药最初3个月内发生率较高，以后逐步减少或消失，平均发生率为17.7%，减量片为13.1%。多属轻度反应，持续半日可好转； 重者持续2日后逐渐消失。第一次服药可加服抗副反应片(内含奋乃静2mg、咖啡因30mg、维生素B630mg)或莨菪碱等，每日1～3次。或加服维生素B610mg，每日3次；维生素B₁10mg，每日3次；维生素C100mg，每日3次，共3～5日，可使症状减轻。
(2) 白带增多： 于服药第一周期即出现，用药3个月后发生率增多，平均发生率，全量片为33.8%，减量片26.3%。这与药物中炔雌醚含量较多，子宫颈腺体分泌旺盛有关。白带呈无色透明、稀薄、拉力大。加服甲基睾酮5～10mg，每日1次，连续服用5～7日，以对抗雌激素的作用，可收到暂时性效果。也可用止带中草药制剂治疗。
(3)月经失调： 部分人服药后出现月经失调，其中服复方炔雌醚-18-甲基炔诺酮者，月经量以减少为主，约占周期的35%，服复方炔雌醚-氯地孕酮片和复方炔雌醚-16-次甲基氯地孕酮者则以月经量增多为主，约占周期的10%，服用减量片后降为5%左右；必要时可用丙酸睾酮治疗，每日1次，每次50mg，肌肉注射，连用2日；或加服止血中草药制剂。如治疗效果不显著，可改用短效口服避孕药。
(4) 闭经： 全量片发生率约2%，减量片为0.8%。如闭经1个月，可按下次服药日期继续服药。如闭经2个月以上，排除妊娠后，可用各种孕激素催经，如服甲孕酮25mg 1次；炔诺酮5mg或甲地孕酮、氯地孕酮2～4mg，每日1次，连续3～5日，或肌肉注射黄体酮10～20mg，每日1次，连续3～5日，以促使发生撤退性出血，再继以调经治疗。
(5)血压升高： 正常血压者服药后有少数人(约4%)血压增高；原有高血压者，服药后血压进一步增高者约占20%，因此患高血压症者不宜服该药。
长期安全性 长期安全性问题，经多年追踪观察，乳腺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌的发病率未见增加。停药后排卵功能多可自行恢复。服药期间检查尿17-羟类固醇偏低，而总皮质醇水平较高，这是由于雌激素引起肝脏释放更多的与皮质激素相结合的球蛋白，而并非肾上腺皮质功能不足。甲状腺功能在正常范围内，空腹血糖正常，部分服药者糖耐量下降，但尿糖阴性，胰岛素功能活跃，临床无糖尿病症状。血胆固醇、β脂蛋白和三酸甘油脂数值仍在正常范围之内。血浆白蛋白和球蛋白水平无明显改变。观察药物对后代的影响，停药1年以上，怀孕分娩的婴儿，未见畸形发生率增加。至于服药期间及停药1年以内怀孕者尚待进一步追踪观察。为慎重起见，如服药期间及停药1年内怀孕，宜及早终止妊娠。目前认为，采用长效口服甾体避孕药的年限，一般以5年为宜。
总之，长效口服甾体避孕药的试用时间不长，以上列举各药的用法、剂量等目前仍在继续调整研究中，对于各类副反应也在设法克服。尽管该类药物还在继续发展中，但它们简便、有效的优点，已引起广泛的重视。